新規頻尿・尿失禁治療剤 (±)-4-diethylamino-1,1-dimethylbut-2-yn-1-yl 2-cyclohexyl-2-hydtoxy-2-phenylacetate monohydrochloride monohydrate (NS-21) の活性代謝物 (RCC-36, NS-21のモノ脱エチル体) のラットにおける単回ならびに13週間反復経口投与毒性試験

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概要

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• NS-21の活性代謝物であるRCC-36について, 0, 400, 600, 900, 1350および2030mg/kgの投与用量でのラット単回経口投与毒性試験ならびに0,3, 30および300mg/kgの投与用量でのラット13週間反復経口投与毒性試験および5週間回復試験を実施して, 以下の成績を得た。単回経口投与毒性試験 1. 死亡は600mg/kg以上の投与群の雌雄でみられ、LD_<50>値は雌雄とも735mg/kgであった。2. 一般状態として散瞳, 流誕, 自発運動の減少, 歩行失調, 流涙および尿による下腹部の汚れが400mg/kg以上の投与群で, 呼吸数の減少および軟便が600mg/kg以上の投与群で観察され, 死亡動物ではさらに腹臥位, 横臥位, 間代性ないしは強直性痙攣が認められた。3. 体重の減少および増加抑制が400mg/kg以上の投与群でみられた。4. 病理学的検査では, 死亡動物で肺のうつ血, 気管に泡沫様粘液の貯留が認められた。生存動物については特に記すべき変化は認められなかった。13週間反復経口投与毒性試験 1. 一般臨床検査では, 被験物質投与に起因した死亡が300mg/kg投与群の雄4例, 雌9例で認められ, これらの死亡動物では循環不全による死亡を示唆する肺のうつ血お上び水腫が観察された。一般状態として散瞳が30mg/kg以上の投与群で, 流涙, 流涎, 異常呼吸音, るい痩および被毛の粗剛が300mg/kg投与群で観察された。体重の増加抑制および摂餌量の減少が30Omg/kg投与群で, 摂水量の増加が30mg/kg以上の投与群で認められた。眼科学的検査では, 一般状態でもみられた散瞳が30mg/kg以上の投与群で認められた。2. 尿検査では, 尿量の増加およびNa^+排泄量の減少が30mg/kg以上の投与群で, K^+およびCl^-排泄量の減少が300mg/kg投与群で認められた。3. 血液学的検査ではHb, Ht, MCVおよびMCHの減少ならびにMCHCの増加が300mg/kg投与群でみられた。4. 血液化学的検査では, TGおよび血糖の減少ならびにTPの増加が30Omg/kg投与群で認められた。5. 病理学的検査では, 肝細胞肥大が300mg/kg投与群で認められ, 電顕的には肝細胞内に滑面小胞体の増生, グリコーゲン顆粒の減少およびリポフスチンの増加が捉えられた。甲状腺機能先進像が300mg/kg投与群で認められた。腎臓では近位尿細管上皮細胞内の硝子滴の増加が300mg/kg投与群でみられ, 電顕的には近位尿細管上皮細胞内のライソゾームおよび高電子密度小体の増加ならびに糸球体上皮細胞内の高電子密度小体の増加が認められた。その他300mg/kg投与群では, 副腎皮質の肥大も認められた。6. 回復期間終了時には, 上述した変化はいずれも良好な回復性ないしは回復傾向が確認された。以上の結果, 本試験における無毒性量は3mg/kgであると推察された。

• 日本トキシコロジー学会の論文
• 1997-04-25

著者

• 西森 司雄

  株式会社 環境バイリス研究所

• 岩倉 啓子

  日本新薬株式会社創薬研究本部

• 鷲見 信好

  日本新薬株式会社創薬研究本部

• 菊森 幹人

  株式会社 環境バイリス研究所 (旧社名 環境保健生物研究センター)

• 古川 茂典

  株式会社 環境バイリス研究所 (旧社名 環境保健生物研究センター)

• 神山 八郎

  株式会社 環境バイリス研究所 (旧社名 環境保健生物研究センター)

• 谷口 雄三

  株式会社 環境バイリス研究所 (旧社名 環境保健生物研究センター)

• 石橋 成太良

  日本新薬株式会社 創薬研究本部

• 岩倉 啓子

  日本新薬株式会社開発研究所安全性研究部

• 岩倉 啓子

  日本新薬株式会社 研究開発本部 創薬研究所 安全性研究部

• 西森 司雄

  環境バイリス研

• 鷲見 信好

  Toxicology Laboratories Research & Development Division Nippon Shinyaku Co. Ltd.

• 石橋 成太良

  日本新薬株式会社開発研究所安全性研究部

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