新規頻尿・尿失禁治療剤 (±)-4-diethylamino-1,1-dimethylbut-2-yn-1-yl 2-cyclohexyl-2-hydtoxy-2-phenylacetate monohydrochloride monohydrate (NS-21) のラットにおける13週間反復経口投与毒性試験ならびに5週間回復試験

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概要

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• NS-21を0, 6, 30, 150および750mg/kgの投与用量でラットに13週間反復経口投与し, さらに0, 30, 150および750mg/k9投与群については5週間の回復試験を実施して, 以下の成績を得た。1. 一般臨床検査では, 死亡が750mg/kg投与群の雄7例, 雌2例で認められ, これらの死亡動物では, 循環不全による死亡を示唆する肺のうつ血お上び水腫が共通してみられた。一般状態として散瞳, 流誕および流涙が30mg/kg以上の投与群で, 立毛が150mg/kg以上の投与群で, 自発運動の減少, 腹部膨満, 被手の汚損, 軟便, 下痢便および便量の減少が750mg/kg投与群で認められた。体重の減少ないしは増加抑制が30mg/kg以上の投与群で, 摂餌量の減少が750mg/kg投与群で, また摂水量の増加が150mg水g以上の投与群で認められた。眼科学的検査では, 一般状態でもみられた散瞳および流涙が30mg/kg以上の投与群で認められた。2.尿検査では, Na^+およびK^の排他量の減少が30mg/kg以上の投与群で, 尿蛋白の増加が150mg/kg以上の投与群で, 尿量の減少が750mg/kg投与群でみられた。3. 血液学的検査では, HbおよびHtの減少が150mg/kg以上の投与群で, リンパ球数の減少が750mg/kg投与群で認められた。4. 血液化学的検査では, TPの増加が30mg/kg以上の投与群で, TGの減少が150mg/kg以上の投与群で, またBUNの増加が750mg/kg投与群で認められた。5. 病理学的検査では, 肝細胞肥大が30mg/kg以上の投与群で認められ, 電顕的には肝細胞における滑面小胞体の増生が30mg/kg以上の投与群で, グリコーゲン顆粒の減少が150mg/kg以上の投与群で認められた。甲状腺機能亢進像が30mg/kg以上の投与群で認められた。腎臓では慢性腎症の発現例数の増加および程度の高度化が150mg/kg以上の投与群でみられ, これに対応する電顕所見として糸球体上皮細胞の腫大, 糸球体上皮細胞内吸収滴, 糸球体上皮細胞足突起の消失, 近位尿細管上皮細胞内ライソゾームの増加および尿細管腔の硝子円柱が観察された。また, 副腎皮質の肥大が150mg/kg以上の投与群で認められた。その他, 胸骨および大腿骨の骨髄における造血組織の減少ならびに胸腺および精巣の精細管萎縮が750mg/kg投与群でみられた。6. 回復期間終了時には, 上述した変化はいずれも良好な回復性ないしは回復傾向が確認された。以上の結果, 本試験における無毒性量は6mg/kgであると推察された。

• 日本トキシコロジー学会の論文
• 1997-04-25

著者

• 吉田 勝

  日本新薬株式会社創薬研究本部

• 俵谷 武治

  日本新薬株式会社創薬研究本部

• 内本 啓史

  日本新薬株式会社創薬研究本部

• 岩倉 啓子

  日本新薬株式会社創薬研究本部

• 鷲見 信好

  日本新薬株式会社創薬研究本部

• 安達 孝浩

  日本新薬株式会社 創薬研究本部

• 吉田 勝

  日本新薬株式会社 創薬研究本部

• 石橋 成太良

  日本新薬株式会社 創薬研究本部

• 西口 保幸

  日本新薬株式会社 創薬研究本部

• 岩倉 啓子

  日本新薬株式会社開発研究所安全性研究部

• 岩倉 啓子

  日本新薬株式会社 研究開発本部 創薬研究所 安全性研究部

• 中沢 素邦

  日本新薬株式会社 創薬研究本部

• 北山 英太

  日本新薬株式会社 創薬研究本部

• 北山 英太

  Mms研究会、リスク評価共同研究グループ

• 鷲見 信好

  Toxicology Laboratories Research & Development Division Nippon Shinyaku Co. Ltd.

• 石橋 成太良

  日本新薬株式会社開発研究所安全性研究部

• 内本 啓史

  Toxicology Laboratories Research & Development Division Nippon Shinyaku Co. Ltd.

• 俵谷 武治

  Toxicology Laboratories Research & Development Division Nippon Shinyaku Co. Ltd.

• 中澤 素邦

  Toxicology Laboratories Research & Development Division Nippon Shinyaku Co. Ltd.

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