新鎮痛消炎薬 4-Ethoxy-2-methyl-5-morpholino-3(2H)-pyridazinone(M73101)のラットにおける慢性毒性試験および回復試験
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概要
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Chronic toxicity and recovery tests of M73101, a new analgesic and antiinflammatory agent, were carried out using male and female JCL:SD rats. The drug was orally administered in doses of 0, 10, 30, 100, 300 and 1000mg/kg body weight/day for six months. A decrease of spontaneous activity in the group given 1000mg/kg and salivation in the groups given higher doses than 100mg/kg were observed during the administration period. In the 1000mg/kg group, inhibitions of body weight gain and of food efficiency were induced. An increased intake of water and a slight increase in urine volume and in urinary outputs of sodium, potassium and chloride were also observed in the highest dose group. No abnormality was observed in hematological findings in all groups tested. As to the biochemical findings of serum, the high dose groups showed an increase in total cholesterol, free cholesterol and triglyceride in females. Histopathological examination revealed a dose-dependent increase in liver weight and a hypertrophy of hepatocytes due to proliferation of smooth endplasmic reticulum. These changes were more intense in females than in males, suggesting the presence of a sex difference in the effect of M73101. A slight increase in kidney weight was also noted in the male groups given higher doses than 100mg/kg. A swelling and vacuolation of proximal tubular epithelial cells were observed in both sexes, and a single cell degeneration or necrosis was found electron-microscopically in the high dose groups. A change occuring in the gastro-intestinal tracts was ulcer formation due to swelling and subsequent desquemation of mucous epithelial cells. However the ulcer did not develop beyond lamina muscularis mucosae (grade I ulcer or erosion). In the recovery test, the symptoms and pathological changes mentioned above almost disappeared 4 to 8 weeks after the cessation of drug administration, except that a hypertrophy of hepatocytes still remained histologically to some extent in the highest dose groups. It was concluded that the target organs of M73101 were regarded virtually to be the liver, kidneys and gastro-intestinal tracts. The largest non-toxic dose of M73101 was considered to be about 30mg/kg body weight/day in male and female rats. Futhermore, it was suggested that the greatest safety dose was 100mg/kg body weight/day in male and female rats.
- 日本トキシコロジー学会の論文
- 1979-08-15
著者
-
富樫 広子
北海道大学大学院医学研究科神経薬理・循環病態内科
-
富樫 広子
北海道大学
-
富樫 広子
北海道大学医学部第一薬理学教室
-
小佐妻 恒夫
森下製薬株式会社薬理研究所
-
新保 幸太郎
株式会社化合物安全性研究所
-
田辺 恒義
東日本学園大学薬学部薬理学教室
-
島津 肇
森下製薬株式会社 薬理研究所
-
島津 肇
Research Laboratories Morishita Pharmaceutical Co. Ltd.
-
新保 幸太郎
化合物安全性研究所
-
森 規子
化合物安全性研究所
-
高橋 雅代
化合物安全性研究所
-
青木 伸子
化合物安全性研究所
-
平賀 和江
札幌医科大学病理学教室
-
小佐妻 恒夫
化合物安全性研究所
-
田辺 恒義
北海道大学:東日本学園大学
-
高橋 雅代
株式会社化合物安全性研究所
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