11 固体NMRならびにESRによるβアミロイド(Aβ42)の毒性コンホメーションの解析(口頭発表の部)

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概要

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• Aggregation of the 42-mer amyloid β (Aβ42) plays a central role in the pathogenesis of Alzheimer's disease. Our recent research on the systematic replacement of Aβ42 with proline suggested that the formation of a turn structure at Glu-22 and Asp-23 could be essential to the potent aggregative ability and neurotoxicity of Aβ42. We verified the existence of this turn structure in the minor conformer of wild-type Aβ42 and E22K-Aβ42 (Italian mutation), by solid-state NMR using dipolar assisted rotational resonance (DARR). In E22K-Aβ42, the ionic interaction between Lys-22 and Asp-23 might promote the turn formation at this site. In order to identify the toxic conformation of Aβ42, we synthesized Aβ42-lactam(22K-23E) as a conformationally restricted analogue of the minor conformer, whose side chains of Lys-22 and Glu-23 are linked with an amide bond. Aβ42-lactam(22K-23E) showed much stronger aggregative ability and neurotoxicity than E22K-Aβ42. This implies that the minor conformer with a turn at Glu-22 and Asp-23 of Aβ42 should be considered as a toxic form. Neurotoxicity of Aβ42 is closely related to the radicalization at both Tyr-10 and Met-35. Our previous study reminds us that the S-oxidized radical cation at position 35, the ultimate toxic radical species, would be produced effectively through oxidation by the phenoxy radical at position 10 in the toxic conformer. Electron spin resonance (ESR) spectrometry using spin-labeling with MTSSL revealed that these residues are close to each other in Aβ42. This finding clearly accounts for the reason why the toxic conformer is more pathogenic than the physiological one.

• 天然有機化合物討論会の論文
• 2007-08-24

著者

• 大東 肇

  京大院農、応用生命科学

• 大東 肇

  京大院農食品生物科学

• 入江 一浩

  京都大学農学部

• 原 英之

  ブルッカーバイオスピン

• 原 英之

  ブルカー・バイオスピン株式会社ESRアプリケーション

• 入江 一浩

  京都大学 食品工学

• 入江 一浩

  京都大学 農

• 入江 一浩

  京都大学大学院農学研究科食品生物科学

• 入江 一浩

  京大院農

• 村上 一馬

  東京都老人総合研究所老化ゲノムバイオマーカー

• 大東 肇

  京大院農

• 原 英之

  ブルカー・バイオスピン株式会社

• 村上 一馬

  京大院農

• 増田 裕一

  京大院農

• 上村 諭子

  京大院農

• 大橋 竜太郎

  京大院理

• 中西 梓

  京大院理

• 竹腰 清乃理

  京大院理

• Irie Kazuhiro

  京都大学 農学研究科

• 原 英之

  ブルカー・バイオスピン

• 入江 一浩

  Division Of Food Science And Biotechnology Graduate School Of Agriculture Kyoto University

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