26 天然発がんプロモーターの骨格を利用した抗がん剤bryostatin等価体の開発(口頭発表の部)
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概要
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Tumor promoters are chemicals that enhance tumor formation. Phorbol-type tumor promoters activate protein kinase C (PKC), a family of serine/threonine kinases that play a pivotal role in carcinogenesis. PKC isozymes are widely recognized as targets for anticancer therapy, and many PKC inhibitors have been identified as anticancer drugs. Contrary to these PKC-targeted drugs, bryostatin 1 (bryo-1), a natural product derived from marine bryozoan Bugula neritine, shows antineoplastic activity by activating PKC. The biological effects of bryo-1 are associated with unique activation mechanism of PKCδ, a member of the PKC family. Bryo-1 binds to two C1 domains (C1A, C1B) of PKCδ in a non-selective manner and then translocates the enzyme from the cytosol to the perinuclear region. On the other hand, tumor promoters show binding preference to the C1B and induce the translocation to the plasma membrane to activate PKCδ. We have found that polyacetate-type tumor promoter aplysiatoxin (ATX) and its analog (O-Me-ATX) displayed significant binding potency for the C1A of PKCδ. This result, coupled with the report that hydrophilic analogs (LogP<3) of phorbol esters translocated PKCδ to the perinuclear region like bryo-1, prompted us to develop three hydrophilic ATX analogs (Aplog-1, 2, 3) as possible candidates for functional equivalents of bryo-1. Each Aplog has been synthesized utilizing Keck's asymmetric allylation, Smith's iodocarbonate cyclization, and Yamaguchi's lactonization as key steps. Although Aplog-3 showed poor binding affinity to the C1A and C1B of PKCδ, Aplog-1 and 2 displayed nanomolar affinity for the C1B and significant binding potency for the C1A. PKCδ translocation assay in CHO-K1 cells overexpressing GFP-tagged PKCδ revealed that Aplog-1 and 2 translocated the enzyme to the perinuclear region, implying that these Aplogs could mimic the unique PKCδ activation mechanism of bryo-1. To examine whether these Aplogs could be anti-tumor promoters like bryo-1, we evaluated their inducing abilities of Epstein-Barr virus early antigen (EBV-EA). Aplog-2 strongly induced EBV-EA as observed in tumor promoters. In sharp contrast, Aplog-1 showed weak inducing ability by itself and significantly inhibited EBV-EA induction by potent tumor promoter TPA. These results suggest that Aplog-1 could be a promising candidate for a functional equivalent of bryo-1.
- 天然有機化合物討論会の論文
- 2008-09-01
著者
-
斎藤 尚亮
神戸大学・バイオシグナル研究センター
-
斎藤 尚亮
神戸大、バイオシグナル研究センター
-
斉藤 尚亮
神大バイオシグナル
-
斎藤 尚亮
神大バイオシグナル
-
入江 一浩
京都大学農学部
-
高橋 英之
神大バイオシグナル
-
入江 一浩
京都大学 食品工学
-
入江 一浩
京都大学 農
-
入江 一浩
京都大学大学院農学研究科食品生物科学
-
入江 一浩
京大院農
-
中川 優
京大院農
-
Sakai Norio
Department Of Molecular And Pharmacological Neuroscience Graduate School Of Biomedical Sciences Hiro
-
Saito Naoaki
Department Of Molecular And Pharmacological Neuroscience Graduate School Of Biomedical Sciences Hiro
-
柳田 亮
京大院農
-
Irie Kazuhiro
京都大学 農学研究科
-
Saito Naoaki
Lab. Of Mol. Pharmacol. Biosignal Res. Ctr. Kobe University:grad Sch. Of Sci. & Tech. Kobe Unive
-
蒲池 弘明
京大院農
-
濱田 直子
京大院農
-
斎藤 尚亮
神戸大学バイオシグナル研究センタｰ分子薬理分野
-
入江 一浩
Division Of Food Science And Biotechnology Graduate School Of Agriculture Kyoto University
-
Sakai Norio
Department Of Molecular And Pharmacological Neuroscience Graduate School Of Biomedical Sciences Hiro
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