6(B-2) マクロファージ泡沫化阻害活性を有するボーベリオライド類のライブラリー合成と活性評価(口頭発表の部)
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概要
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Lipid droplets accumulation in macrophages is one of the central stages of foam cells formation leading to the development of atherosclerosis in the arterial wall. Inhibition of lipid droplets accumulation in macrophages may control atherosclerogenesis. Beauveriolide III (1), isolated from the culture broth of Beauveria sp. FO-6979, is a 13 membered cyclic depsipeptide and leads to reduction of the number and size of lipid droplets in macrophages without any cytotoxic effect on macrophages. Its in vivo efficacy was shown in LDL receptor knockout mice, reducing the atherogenic lesion in aortas and hearts. Although 1 was expected as a potential lead compound for the treatment and the prevention of atherosclerosis, its structure-activity relationships have not been clearly elucidated. Herein we report an efficient route to synthesize a library of beauveriolide analogues using solid support and their biological evaluation Our synthetic strategy involves solid phase assembly of linear depsipeptide followed by solution phase macrolactamization as shown in Scheme 4. Loading of Fmoc alanine A onto 2-chlorotrityl chloride resin 23, condensation with Fmoc phenylanine B followed by coupling with ester unit C using PyBrop gave 25. Deprotection and cleavage from the resin under acid condition released linear depsipeptide 22 in 93% purity and 98% crude yield. Finally, the cyclization of 22 with EDCI and i-Pr_2NEt under high dilution condition was attained to provide beauveriolide III (1) in 51% yield. Based on this strategy, a library synthesis of beauveriolide analogues composing building blocks A, B and C was achieved by split & pool method using AccuTag^<TM> System yielding 202 member beauveriolide analogues. Inhibitory activity of the beauveriolide analogues against CE synthesis by macrophages was evaluated (Figure 2). Linear depsipeptides including NBV113 were found to spoil activity. It appears that the ring construction plays a crucial role in inhibitory of CE synthesis. The S configuration of 3-hydroxy ester moiety is important to maintain the activity. It is interesting to note that NBV248 having 4-chlorophenylalanine is 5 times as potent as beauveriolide III (1).
- 天然有機化合物討論会の論文
- 2004-10-01
著者
-
大村 智
北里研究所
-
供田 洋
北里大生命研
-
砂塚 敏明
北里大院感染:北里大生命研
-
供田 洋
北里大薬
-
高橋 孝志
東工大院理工
-
高橋 孝志
東京工業大学大学院理工学研究科
-
土井 隆行
東京工業大学大学院理工学研究科応用化学専攻
-
大村 智
北里大生命研
-
大村 智
北里大基礎研・生命研
-
土井 隆行
東工大院理工
-
砂塚 敏明
北里大生命研
-
長井 賢一郎
北里大生命研
-
生田目 一寿
学振科技特
-
関口 尊文
東工大院理工
-
藤本 伸明
東工大院理工
-
生田目 一寿
北里大生命研
-
長井 賢一郎
北里大院感染
-
大村 智
北里研究所基礎研究所微生物薬品化学
-
大村 智
北里生命研
-
大村 智
北里大学
-
砂塚 敏明
北里大 北里生命科研
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