インターフェロン誘導活性を有するアデニン誘導体の合成と構造活性相関に関する研究

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概要

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• 最近、著者らの研究室で9-ベンジル-8-ヒドロキシアデニンに比較的高いインターフェロン(IFN)誘導活性を見いだした。本研究では、8-ヒドロキシアデニン誘導体の効率のよい新規合成法の開発と構造活性相関を検討した。まず、アミノマロンニトリルとイソシアネート類から鍵中間体となる2-ヒドロキシイミダゾール(3)を得、これにイミデート、グアニジン、尿素を反応させて対応する2-置換アデニン誘導体(55-59,60,79)を合成した。さらにここで得られた2-OH体(60)および2-NH_2体(79)を選択的にアルキル化し、対応するアルキル体(61-65、81-86)を合成した。また、2-アルキルチオアデニン誘導体(90-96)の合成は3とべンゾイルイソチオシアネートとの反応で得られる閉環体をS-アルキル化して得た。その結果、構造活性相関として、1)6位アミノ基および8位水酸基(あるいはチオール基)は活性発現に必須ではないが、高活性を発現するのに効果的であること、2)9位ベンジル基が活性発現に最適であること、3)2位への置換基導入が活性に極めて効果的であり、その長さは4〜6原子が最適であることを明らかにした。また、2-ブトキシ-8-ヒドロキシ体などリード化合物と比較して10^4倍高い活性を有する誘導体を見いだした。

• 2004-06-30

著者

• 広田 耕作

  岐阜薬科大学薬品化学教室

• 佐治木 弘尚

  岐阜薬科大学

• 廣田 耕作

  岐阜薬科大学

• 風岡 和憲

  岐阜薬科大学薬品化学教室

• 佐治木 弘尚

  岐阜薬科大学創薬化学大講座

• 佐治木 弘尚

  岐阜薬科大学創薬化学大講座薬品化学研究室

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