6-Amidino-2-naphthyl 4-[(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl) amino] benzoate dimethanesulfonate (FUT-187)のラット経口投与による13週間反復投与毒性試験および5週間回復試験
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概要
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FUT-187の2, 10, 50, 250および1250mg/kg/dayを13週間経口投与してその亜急性毒性および回復性を検討し, 以下の知見を得た。1. 1250mg/kg/day投与により, 雄20例中9例が死亡した。これらの動物での主な所見は, 体重減少, 全身状態の悪化, 腎乳頭壊死, 膀胱潰瘍, 肺および肝臓での血液うっ滞によると考えられる変化, 胃, 十二指腸, 空腸での糜欄あるいは潰瘍等であった。2. 1250mg/kg/day投与群の生存動物では,ー般状態で前肢手根関節あるいは後肢足根関節の滑膜炎による四肢腫脹, 投与直後の一過性の流涎, 体重増加抑制, 摂餌量の低値がみられた。尿検査でpHの低下傾向が, ケトン体およびビリルビンの中等度以上陽性例の増加傾向, 尿の濃黄色化, 葉状微細結晶の沈渣への出現, 赤血球および中等度な上皮細胞の沈渣への出現, 摂水量の増加, 比重の低下, ナトリウム, カリウムおよび塩素の一日排泄量の減少がみられた。血液学的検査で白血球数の増加, 血液生化学的検査でアミラーゼ活性, 血糖値と総蛋白質の低下あるいは低下傾向, GOT活性の上昇および無機リンの増加がみられた。病理学的検査において, 膵臓では肉眼的な肥大および臓器重量の増加, 光顕的に腺房細胞の微細空胞化, 電顕的に腺房細房における核形の不規則化, 核小体の増大, 粗面小胞体の配列の乱れと小胞化, ゴルジ装置の発達と拡張, 脂肪滴の増加および遊離リボゾームの増加がみられた。腎臓では重量の増加, 近位尿細管上皮細胞に褐色色素沈着がみられ, 電顕的には明調な基質の中にフィラメント様物質および高電子密度顆粒を含むライソゾームとして認められた。消化管では胃および十二指腸の潰瘍性変化, 十二指腸〜回腸で腸絨毛の増生がみられた。膀胱で粘膜上皮細胞の過形成, 粘膜上皮細胞の空胞化が, 肝臓では小葉周辺性肝細胞の脂肪滴消失がみられた。なお, 副腎重量の増加がみられたが, 病理組織学的変化はみられなかった。以上の変化は休薬により消失するか, 一部のものが軽度に残存していたのみで, 回復性のものであった。3. 250mg/kg/day投与により, わずかに体重増加抑制がみられ, 尿検査で葉状微細結晶の出現および摂水量の増加, ナトリウム一日排泄量の減少がみられた。また, 膵臓では肉眼的な肥大および重量増加, チモーゲン顆粒の増加を伴う腺房細房の肥大および微細空胞化, 粗面小胞体の軽微な配列の乱れおよび小胞化, ゴルジ装置の拡張が認められた。また, 腎臓で近位尿細管上皮細胞の褐色色素沈着, 膀胱では粘膜上皮細胞の空胞化, 消化管では前胃粘膜の水腫様変化, 十二指腸〜回腸における腸絨毛の増生がみられた。以上の変化は休薬により消失した。4. 50mg/kg/day投与により, 尿沈渣中への葉状微細結晶の出現, 膵臓で肉眼的な肥大および重量増加, チモーゲン顆粒の増加を伴う腺房細胞の肥大, 腎臓で近位尿細管上皮細胞の褐色色素沈着がみられた。以上の変化は休薬により消失した。5. 10および 2 mg/kg/day投与により, 膵臓でチモーゲン顆粒の増加を伴う腺房細胞肥大が雄の1または2例にみられたが, 中毒性の変化ではなく, また, 他に被験物質投与による影響はみられなかった。6. 以上の如く, 本試験条件下におけるFUT-187の確実中毒量は1250mg/kg/dayであり, 毒性学的無影響量は1Omg/kg/dayであることが示唆された。
- 日本トキシコロジー学会の論文
- 1992-12-26
著者
-
丸伝 章
大鵬薬品工業株式会社 研究開発本部 安全性研究所
-
田村 一利
株式会社ボゾリサーチセンター
-
岡崎 修三
株式会社ボゾリサーチセンター 御殿場研究所
-
山崎 英一
株式会社ボゾリサーチセンター 御殿場研究所
-
星谷 達
株式会社ボゾリサーチセンター 御殿場研究所
-
寺澤 桂太郎
鳥居薬品株式会社 研究所
-
田村 一利
株式会社 ポゾリサーチセンター 御殿場研究所
-
外館 あさひ
株式会社ボゾリサーチセンター
-
穴吹 一広
株式会社ボゾリサーチセンター
-
岡崎 修三
株式会社ボゾリサーチセンター御殿場研究所
-
丸伝 章
大鵬薬品工業株式会社 製薬センター 安全性研究所
-
丸伝 章
大鵬薬品工業株式会社
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