慢性血液透析患者における Toll-like 受容体とシグナル伝達関連遺伝子発現

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透析患者を含む慢性腎不全患者が易感染性であることは周知の事実であるが，その原因，機序については必ずしも明確にされていない．慢性腎不全患者ではlipopolysaccharide（LPS）刺激に対する単球の炎症性サイトカイン産生反応の低下があることからその原因の一つとして抗原認識受容体であるトルライク受容体（TLR）の発現およびそのシグナル伝達系に着目し検討を加えた．血液透析（HD）患者21例（平均年齢64±14歳），健常者10例（平均年齢59±16歳）から得られた末梢静脈血を用い，以下の実験を行った．まず，全白血球から得られたRNAを用いて，microarrayによりTLR関連遺伝子の発現を網羅的にスクリーニングし，異常を認めた主要遺伝子の発現レベルを定量的リアルタイム逆転写PCRにより評価した．さらに，抗CD14陽性細胞（単球）上に発現するTLR2とTLR4を各特異的モノクローナル抗体により染色し，その陽性率をフローサイトメトリーにより求めた．同時にTLR4の抗原認識機能を評価するために単球におけるLPS刺激に対する炎症性サイトカイン（TNF-αとIL1β）産生反応を細胞内サイトカイン染色法により調べた．mRNA発現レベルはHD患者においてTLR2，TLR4，CD14，およびIRF-7で有意な発現低下が確認された．また，健常者にくらべて単球上に発現するTLR2とTLR4の陽性率は有意に低下していた（TLR4：15.2±7.05％ vs. 53.7±10.4％；TLR2：12.2±11.3％ vs. 42.0±8.35％）．さらに，LPSに対するTNF-αとIL1β両者の産生反応とTLR4陽性率には有意な正の相関関係が得られた．結論：HD患者では遺伝子レベルおよび蛋白レベルでTLR2および4に発現低下があり，これに加えて，TLR4が機能する上で必須のCD14とインターフェロンα産生シグナル伝達に関連するIRF7遺伝子発現にも低下がみられた．これらは患者血球が病原体認識レベルから自然免疫系発動に弱点を持つことを示唆している．
社団法人日本透析医学会の論文
2008-09-28

慢性血液透析患者における Toll-like 受容体とシグナル伝達関連遺伝子発現

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