P-65 9-methylstreptimidone由来新規iNOS誘導阻害剤の合成と作用機構(ポスター発表の部)
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概要
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Microbial and plant-derived bioactive metabolites are a treasury of organic compounds having various structures and biological activities. Therefore. we are screening cellular signal transduction inhibitors from bioactive metabolites. We also design and synthesize signal transduction inhibitors. NF-kappa B is the transcription factor that promotes transcription of inflammatory cytokines, cell adhesion molecules, and inhibitor of apoptosis proteins. We have designed dehydroxymethylepoxy quinomicin (DHMEQ) based on the structure of epoxyquinomicin isolated from Amycolatopsis. DHMEQ showed potent anti-inflammatory and anticancer activities in animal models without showing any toxicity. Recently, we found that DHMEQ directly binds to p65 to inhibit the NF-kappa B functions. In the course of our further screening of NF-kappa B inhibitors, we isolated 9-methystreptimidone from Streptomyces. 9-methystreptimidone increased the apoptotic sensitivity of adult T-cell leukemia cells. In the present research, we looked for novel anti-inflammatory agents having rather simple structures. We looked for the compounds that inhibit LPS-induced NO production in a macrophage cell line RAW264.7. As a result, we found that DTCM-glutarimide, a novel derivative of 9-methylstreptimidone, inhibited the LPS-induced NO production. Then, we looked into the mechanism of inhibition. It inhibited LPS-induced expression of iNOS and COX-2. However, it did not inhibit IL-6 expression unlike most NF-kappa B inhibitors. We then confirmed that it did not inhibit LPS-induced NF-kappa B activation. It also did not inhibit the MAPK activation. On the other hand, iNOS induction is known to be dependent on a transcription factor, AP-1 consisting of c-Jun and c-Fos. We found that DTCM-glutarimide inhibited nuclear translocations of c-Jun and c-Fos. Thus, DTCM-glutarimide is considered to be a novel anti-inflammatory agent having a simple structure and unique mechanism.
- 天然有機化合物討論会の論文
- 2008-09-01
著者
-
石川 裕一
慶大院・理工・基礎理工・生物化学
-
梅澤 一夫
慶大院・理工・基礎理工・生物化学
-
西山 繁
慶大理工
-
西山 繁
慶大院・理工・基礎理工・生物化学
-
橘 みゆき
慶大院・理工・基礎理工・生物化学
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