63(P-45) NF-κB阻害剤DHMEQの光学活性体調製とヒトマクロファージの分化・活性化阻害(ポスター発表の部)
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概要
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Nuclear factor kappa B (NF-κB) is a transcription factor that induces inflammatory cytokines and anti-apoptotic proteins. We have designed a new NF-κB inhibitor based on the structure of the antibiotic epoxyquinomicin C. The designed compound, dehydroxymethylepoxyquinomicin (DHMEQ) inhibits nuclear translocation of NF-κB and it shows significant effects for inflammatory rheumatism, nephritic syndrome and prostate cancer in animal models. In this study, we investigated the optical resolution of DHMEQ and the effect on macrophage differentiation in relation to arteriosclerosis. DHMEQ was synthesized as a racemic form from 2,5-dimethoxyaniline through 6 steps as shown in Scheme 1. Application of racemic DHMEQ onto the chiral column directly gave enantiomeric DHMEQ after purification. (-)-DHMEQ was more potent than its enantiomer on cellular adhesion assay using human umbilical vein endothelial cells (HUVEC) and human myelogenous leukemia HL-60 cells (Figure 1). Differentiation of monocytes into macrophages is one of the key steps in the etiology of atherosclerotic disease. So inhibition of the differentiation may help to cure the disease. 12-O-Tetradecanoylphorbol-13-acetate (TPA) induced differentiation of human monocyte THP-1 cells into macrophages. As shown in Figure 2, TPA activated NF-κB in THP-1 cells and (-)-DHMEQ inhibited the activation in dose-dependent manner in the electrophoresis mobility shift assay. The differetiation into macrophages was assayed by cellular adhesion assay (Figure 3) and NBT reduction assay (Figure 4). DHMEQ inhibited the TPA-induced cellular adhesion to the plastic plate that was upregulated concomitantly with differentiation. The inhibitory activity of (-)-DHMEQ on the differentiation was also confirmed by NBT reduction assay. Generally, optically active compounds rather than racemic compounds should be suitable for the clinical use. Thus, it may be possible to develop (-)-DHMEQ as a chemotherapeutic agent for arteriosclerosis.
- 天然有機化合物討論会の論文
- 2004-10-01
著者
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