複製後修復機構が放射線損傷応答におよぼす寄与

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細胞内DNAは,電離放射線や紫外線などの外的ストレスや細胞内代謝の過程で副次的に発生する内的ストレスによって常に膨大な数の損傷を受けている.細胞は,これらのDNA損傷に対して,多種多様の修復機構を備えることでゲノムの安定性を維持しているが,損傷が修復される前に,DNA複製が行われると,その損傷部位で複製の進行が阻害される.DNA複製の進行阻害は,細胞にとって危機的状況であり,そのまま放置されれば細胞は死に至る1).このような状況を回避するために,損傷部位を修復することなく,鋳型鎖に損傷が残ったまま複製を継続させるための機構が存在し,複製後修復機構と呼ばれる.複製後修復機構は,損傷乗り越えDNA合成およびテンプレートスイッチ(鋳型鎖乗り越え)の二つの機構から構成される2,3).損傷乗り越えDNA合成は,損傷塩基を直接鋳型としてDNA伸長反応を行う経路である.損傷乗り越えDNA合成は,損傷塩基を効率よく乗り越えることができる一方,誤った塩基を挿入しやすいため,誤りがちな(error-prone)修復機構といえる.一方,テンプレートスイッチは,損傷部位に対応する新生娘鎖を鋳型とした経路であり,損傷のない鋳型鎖を使用するため,誤りのない(error-free)修復機構である. これらの複製後修復機構は,複製装置の構成因子であるPCNAのユビキチン化により制御される6).PCNAがモノユビキチン化されると前者の損傷乗り越えDNA合成を担う因子が損傷部位に動員される.一方,PCNAがポリユビキチン化されると後者のテンプレートスイッチが誘導される.PCNAのユビキチン化を担う因子の1つにRAD6-RAD18複合体がある2).RAD6または,RAD18が欠損するとモノユビキチン化とポリユビキチン化の両方が消失することから,RAD6-RAD18複合体によるPCNAのユビキチン化が損傷乗り越えDNA合成およびテンプレートスイッチの両者を制御していると考えられる.実際に,RAD18遺伝子を欠失したヒト培養細胞では,化学物質や放射線に対して感受性を示すことが報告されている7). そこで,本研究では,放射線によるDNA損傷におけるRAD18の役割を調べるために,細胞生物学的な解析を行った.実際には,siRNA法を用いてRAD18の発現抑制を行い,放射線照射後の細胞応答,細胞周期を解析した.
2012-09-25

複製後修復機構が放射線損傷応答におよぼす寄与

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