41 イノシトールリン脂質3-キナーゼ阻害剤wortmanninの全合成研究(口頭発表の部)
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概要
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Wortmannin (1) is a selective inhibitor of phosphoinositide 3-kinase (PI 3-kinase) and widely used as a tool for studies in intracellular signal transduction. We anticipated that its derivatives would give some interesting properties, especially subtype selectivity, so we started synthetic programs with two strategies. First we started the synthesis with hydrocortisone as a starting material and achieved its first total synthesis. However, since its long synthetic path and low overall conversion, we tried the second synthetic strategy, a catalytic asymmetric synthesis. We designed a synthetic plan shown in Scheme 3, in which two palladium-promoted reactions were planned as key steps, that is, 13→12 and 15→14. We first tried to prepare 16 in a catalytic asymmetric manner. Robinson annulation reaction using 17 and 18 in the presence of asymmetric base catalyst did not afford the optically active 16. Then we tried a Lewis acid catalyzed cyclization reaction using enol ether 23 as a substrate. 16 was obtained in reasonable chemical yield in the presence of several kinds of achiral Lewis acids such as Sc(OTf)_3. To our pleasure, it was found that the addition of iodide ion promoted the reaction. However, chiral Lewis acid catalysts reported so far could not promote the reaction. So we considered other possibilities and attempted at a kinetic resolution at intramolecular Heck cyclization step. After several efforts, we could obtain optically enriched 36 using BINAP as an asymmetric ligand in toluene. Interestingly, β-MOMO group in 35β is required for the construction of quartenary carbon center in correct configuration; α-configuration at this group mainly lead to the product, which has incorrect configuration at quartenary center formed. From 36 we explored the synthetic path toward 1 and could obtain 45, which possesses basic carbon skeleton of 1. Now we are investigating the synthesis of 1.
- 天然有機化合物討論会の論文
- 1998-08-31
著者
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