4-Ethoxy-2-methyl-5-morpholino-3(2H)-pyridazinone(M73101)の薬理学的研究 : 第4報肝薬物代謝酵素に対する作用

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概要

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• 新規の鎮痛抗炎症薬である4-ethoxy-2-methyl-5-morpholino-3(2H)-pyridazinone(M73101)のラットを用いた亜急性毒性試験でみられた肝重量増加について，その発現機序を解明するため，ラットに最大2週間まで連続経口投与して肝の薬物代謝酵素に対する影響を中心に検討した．M73101を投与すると用量に依存した肝重量の増加がみられたが，投与を中止するとすみやかに対照群のレベルまで回復した．M73101投与による肝重量増加の程度は比較に用いたphenylbutazone，aminopyrineおよびphenobarbital sodiumに比べ明らかに低いものであった．M73101投与により肝microsome分画の蛋白量およびcytochrome p-450含量の増加がみられ，同時にNADPH cytochrome C reductase活性さらにはaniline hydroxylaseおよびaminopyrine demethylase活性の亢進が認められた．またM73101を1週間投与するとaniline hydroxylaseおよびaminopyrine demethylaseのVmaxは増加したが，Kmについてはaniline hydroxylaseについてのみ増加したことなどからphenobarbital型の誘導剤に分類できることも示唆された．つぎに肝障害の1指標として，脂質の過酸化度(thiobarbituric acid価)を検討したが，M73101は2週間投与によっても肝105,000g上清およびmlcrosome分画において脂質の過酸化を亢進しなかった．以上の結果から，M73101の肝重量増加作用は薬物代謝に関連した酵素誘導作用に基づく機能的適応の結果と判断される．

• 社団法人 日本薬理学会の論文

著者

• 佐藤 誠

  日本ヘキスト・マリオン・ルセル(株)研究開発本部開発研究所滋賀サイト

• 石塚 泰博

  森下製薬株式会社 薬理研究所

• 佐藤 誠

  森下製薬株式会社 薬理研究所

• 石塚 泰博

  Research Laboratories Roussel Morishita Co. Ltd.

• 谷沢 久之

  森下製薬株式会社薬理研究所

• 谷沢 久之

  森下製薬株式会社・薬理研究所

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