尿細管L型脂肪酸結合蛋白(L-FABP)発現増強による糸球体腎炎の進行抑制

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概要

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• 目的:慢性糸球体腎炎などに認められる尿蛋白は,糸球体障害の結果としてばかりではなく,それ自体が尿細管・間質障害を進行させる.尿蛋白に含まれる脂肪酸は,再吸収過程で酸化ストレスを発生させ,尿細管・間質障害進展の一因となっている.ヒトでは近位尿細管に発現するL型脂肪酸結合蛋白(liver-type fatty acid-binding protein : L-FABP)が,脂肪酸と結合し尿中へ排泄されることにより,脂肪酸による細胞障害を抑制している.L-FABPは尿細管・間質障害に保護的に働くことに加えて,蛋白尿を伴う慢性腎疾患や尿細管・問質の虚血状態を把握するバイオマーカーとなりうる可能性もある.L-FABPはげっ歯類の近位尿細管には出現していないため,ヒトL-FABP染色体遺伝子を導入し近位尿細管にL-FABPを強発現させた遺伝子改変動物(L-FABPTgマウス)を用い,抗糸球体基底膜抗体型腎炎(Anti-Glomerular Basement Membrane Glomerulonephritis : Anti-GBM GN)を発症させ,尿細管・間質の保護がその上流にある糸球体障害の進行に与える影響を検討した.対象と方法:L-FABPTg(雌性,8〜12適齢)と野生型(wild type littermates : WT,C57/BL6)マウスに加速型Anti-GBM GNを惹起させ,尿蛋白の推移,抗血清投与直後の多形核白血球浸潤(PMN influx),尿中L-FABPの測定,線維化マーカー(α-SMA),酸化ストレス(HNE),尿細管虚血(KIM-1)の変動および組織学的解析を行った.また,アンジオテンシンII受容体拮抗薬(Angiotensin II type 1 receptorblocker : ARB )であるOlmesartan Medoxomil(オルメサルタン)を経口投与(6mg/kg体重/day)した.結果:L-FABPTgではAnti-GBM GN急性期のPMN influxが欠失し,第3病日まで尿蛋白が有意に抑制された.L-FABPTgでは第3病日以降尿蛋白が増加し,第7病日にはWTと同程度となった.WTが内皮細胞を主体とする糸球体障害を呈したのに対しL-FABPTgでは,メサンギウム増殖性腎炎を示していた.α-SMA,HNE,KIM-1の発現はいずれもL-FABPTgで減少していた.L-FABPTg に出現した尿蛋白や糸球体障害は,ARB投与にて劇的に改善した.結語:糸球体腎炎において,尿細管のL-FABP作用増強は尿細管・間質ばかりではなく糸球体障害の進行抑制につながる可能性が示された.

著者

• 富野 康日己

  順天堂大学腎臓内科

• 富野 康日己

  越谷市立病院 内科

• 堀越 哲

  順天堂大学医学部内科学教室腎臓内科学講座

• 富野 康日己

  順天堂大学医学部腎臓内科

• 菅谷 健

  東京大学医学部附属病院 血液浄化療法

• 鈴木 祐介

  順天堂大学医学部内科学教室腎臓内科学講座

• 金口 泰彦

  順天堂大学医学部内科学教室・腎臓内科学講座

• 菅谷 健

  順天堂大学医学部内科学教室・腎臓内科学講座

• 堀越 哲

  順天堂大学 医学部腎臓内科学

• 鈴木 祐介

  順天堂大学 腎臓内科

• 富野 康日己

  順天堂大学医学部腎臓内科学

• 冨野 康日己

  順天堂大学医学部内科学教室腎臓内科学講座

• 富野 康日己

  順天堂大学医学部内科学教室腎臓内科学講座

• 堀越 哲

  順天堂大学医学部腎臓内科

• 富野 康日己

  順天堂大学

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