自然発症2型糖尿病腎症モデルマウスにおけるpitavastatin投与による腎症進展抑制効果の検討

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目的:HMG-CoA還元酵素阻害薬は,糖尿病腎症において血清コレステロール低下作用のほか,酸化ストレスの改善作用などを介して腎症の進展を抑制することが知られている.また,endothelial nitric oxide synthase(eNOS)は糖尿病腎症においては二量体化が抑制され,一畳体の形で過剰発現し組織の酸化ストレス状態を亢進させているとの報告がされている.今回,自然発症2型糖尿病腎症モデルマウスであるKK-A^y/Taマウスを用い,pitavastatinの腎組織におけるeNOSの発現および酸化ストレスに対する効果について検討した.対象:8週齢の雄性KK-A^y/Taマウス.方法:同マウスを以下に群分けし(各群5匹),pitavastatinの腹腔内投与を8週間行った;(1)低容量治療群3mg/kg/day),(2)高容量治療群10mg/kg/day),(3)未治療群.それぞれの群に対して16適齢の腎組織でeNOS ,p47phox,nitrotyrosineの発現を免疫組織染色およびWestern blot analysisにより検索した.また,GTP cyclohydrolase-1(GTPCH-1)mRNA発現をreal-time PCRにより評価した.各群について尿中アルブミン/クレアチニン比(ACR),尿中8-OHdG, HbA1c,血清総コレステロール(T-Cho ),血清中性脂肪TGを測定し,耐糖能に関しては糖負荷試験で検索した.結果:微量アルブミン尿,尿中8-OHdG, HbA1c,糖負荷試験後の血糖値はpitavastatin投与群で有意な改善が認められたが,血清T-Choや血清TGには有意な差はみられなかった. pitavastatin 投与群でのp47phox, eNOSおよびnitrotyrosineの蛋白発現は,未治療群に比べ有意に低下した.GTPCH mRNA発現は, pitavastatin投与群で有意な上昇が認められた.結論: pitavastatinは,eNOS蛋白の減少と酸化ストレス状態の改善を惹起し,微量アルブミン尿の改善と糖尿病腎症の進展を抑制する可能性が示された.

自然発症2型糖尿病腎症モデルマウスにおけるpitavastatin投与による腎症進展抑制効果の検討

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