遺伝子改変マウスを用いた神経ペプチドPACAPの in vivo 機能解析

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ターゲッティングする特定遺伝子を計画的に破壊したノックアウトマウスは，特定の遺伝子機能を個体レベルで解析できるので，生体機能研究のツールとして有用であり，ヒト疾患のモデルとして動物実験の資材にもなり得る．従来から，突然変異による遺伝的病態マウスや，DNAの受精卵へのマイクロインジェクションによるトランスジェニックマウスがin vivo研究に使用されてきているが，前者は，変異が偶然によっていることや，変異遺伝子の同定が困難であること，また後者は，遺伝子のランダムインテグレーションであることや，ドミナントネガティブ体が知られている場合などを除いて特定遺伝子の機能を低下させることが困難であるなどの制約がある．遺伝子ターゲッティングは，特定の遺伝子のみを“精密”に標的破壊する方法であり，それに伴う表現型をもとにした遺伝子機能の解析方法であると言える．マウスの遺伝子ターゲッティングによって，現在では，標的遺伝子導入（ノックイン）やコンディショナル·ターゲッティングマウスなど，特定遺伝子の発現が自在に調節される個体の作製も可能になっている．当研究室では，神経ペプチドPACAP（pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide）の機能解析を目的として，これまでにPACAPとその受容体のノックアウトマウスあるいはトランスジェニックマウスを作製している．それらの表現型の解析を通じて，PACAPの予測された機能とともに，予測外の機能も見い出された．また，遺伝的背景や非遺伝的（環境）因子がノックアウト表現型に及ぼす影響についても検討してきているので，本稿では変異マウスの作製の概略とそれらの表現型解析の経緯についてまとめ，実験技術の紹介としたい．一方，遺伝子ターゲッティングマウスを作製して解析する研究アプローチは既に広く普及しているものの，依然，時間と労力を要する点で比較的取り組みにくいのが現状である．したがって，導入する変異のデザイン，得られたマウスの表現型の解析方法，胎生致死などの問題が発生する可能性等，種々の要因を考慮し予測することが重要であると考えられる．本稿では，これらの点についても著者らの経験をもとにまとめてみた．
2003-11-01

遺伝子改変マウスを用いた神経ペプチドPACAPの in vivo 機能解析

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