P-63 エキノマイシンチオエステラーゼによるマクロラクトン化 : DNA添加による環状ペプチドの収率の改善(ポスター発表の部)
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概要
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Echinomycin (1), triostin A (2) and thiocoraline are the best known quinoxaline/quinoline antibiotics and contain twin aromatic rings linked to a cross-bridged cyclic octapeptide dilactone core. This class of antibiotics exerts potent antitumor and antiviral activities by binding to DNA via the twin aromatic rings. Recently, we have identified the entire gene cluster encoding nonribosomal peptide synthetases (NRPSs) responsible for the formation of echinomycin and achieved total biosynthesis of 1 in Escherichia cob. The C-terminal thioesterase (TE) domain from the echinomycin NRPS is surmised to catalyze the dimerization of a tetrapeptide to an octapeptide and its subsequent macrolactonization leading to the C_2-symmtetic dilactone skeleton. In this paper, we report chemo-enzymatic synthesis of triostin A and its analogs using the excised TE domain (Ecm-TE) from the echinomycin NRPS. Firstly, a tetrapeptide thioester substrate which mimics its natural acyl-S-enzyme substrate was synthesized and subjected to the enzymatic transformations. The excised Ecm-TE domain was shown to promote in vitro dimerization-cyclization, and subsequent formation of the disulfide bridge allowed us the chemo-enzymatic synthesis of triostin A (2). We then investigated the Ecm-TE catalyzed macrolactonization of octapeptidyl-S-NAC substrates. Although the desired macrolactones was obtained, Ecm-TE competitively hydrolyzed the products to form the significant amounts of the undesired carboxylic acids. To prevent the hydrolysis of cyclized products, we explored the enzymatic lactonization in the presence of DNA as a trapping reagent for the cyclized products. The addition of DNA successfully suppressed the undesired hydrolysis and remarkably improved the yield of cyclized products. Furthermore, DNA-intercalating activities of the resulting cyclic peptides were evaluated.
- 天然有機化合物討論会の論文
- 2007-08-24
著者
-
渡辺 賢二
南カリフォルニア大薬
-
纐纈 健人
北大院理
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大栗 博毅
北大院理
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及川 英秋
北大院理
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大栗 博毅
東北大院理:crest
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及川 英秋
北海道大学農学部
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及川 英秋
北海道大学大学院理学研究院化学部門
-
大栗 博毅
北海道大学大学院理学研究院化学部門
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