アルドステロンによる心血管系臓器障害のメカニズム
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概要
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Although the pro-inflammatory and pro-fibrotic actions of aldosterone on the vasculature have been reported, the effects and molecular mechanisms of aldosterone on endothelial function are yet to be determined. We investigated how aldosterone regulates endothelial nitric oxide synthase (eNOS) function in human umbilical vein endothelial cells (HUVECs). HUVECs were incubated for 16hrs with 10^<-7>mol/l of aldosterone. The concentration of reactive oxygen species (ROS) was estimated by measuring DCF chemiluminescence. Signal transduction was estimated by Western immunoblots. Realtime RT-PCR was performed to measure expression of transcripts of endogenous GTP cyclohydrolase-1 (GCH1) and components of NAD(P)H oxidase. In order to eliminate the possible effect of the glucocorticoid receptor (GR), and to emphasize the role of mineralocorticoid receptor (MR), we used GR siRNA and knocked down GR expression in several experiments. NO output was estimated by intracellular CGMP concentration. ROS production increased significantly in aldosterone-treated HUVEC, but was abolished by pre-treatment with eplerenone. Transcripts of p47^<phox> were increased by aldosterone treatment. Vascular endothelial growth factor (VEGF)-induced eNOS Ser 1177 but not Akt Ser 473 phosphorylation levels were reduced significantly by pretreatment with aldosterone. Pretreatment with either eplerenone or okadaic acid restored phosphorylation levels of eNOS Ser 1177 in aldosterone-treated cells, suggesting that protein phosphatase (PP) 2A was upregulated by aldosterone via MR. The decrease in NO output caused by aldosterone pretreatment was reversed significantly by either 5,6,7,8-tetrahydrobiopterin (BH_4), GCH1 over-expression, or p47^<phox> knockdown. These results suggest that aldosterone inhibits eNOS function through bimodal mechanisms of BH_4 deficiency and PP2A activation.
- 社団法人日本薬学会の論文
- 2007-09-01
著者
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平田 恭信
東京大学循環器内科
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平田 恭信
東京大学大学院医学系研究科循環器内科
-
平田 恭信
聖マリアンナ医科大学 腎臓・高血圧内科
-
長田 太助
東京大学大学院医学系研究科循環器内科学
-
平田 恭信
東京大学医学部循環器内科
-
長田 太助
東京大学大学院医学系研究科 循環器内科学
-
平田 恭信
日本赤十字社医療センター 腎臓内科
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平田 恭信
東京大学 大学院器官病態内科学 循環器内科学
-
平田 恭信
東京大学大学院医学研究科循環器内科
-
平田 恭信
東京大学医学部附属病院先端医療開発講座
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