依存性薬物の分子標的としてのモノアミントランスポーター

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モノアミントランスポーターはコカイン，メチルフェニデート，メタンフェタミン（MAP）などの覚せい剤の標的分子であることから，覚せい剤依存の病態における役割を明らかにするための詳細な精神薬理学的研究が行われてきた．モノアミントランスポーターには，各モノアミンの前シナプス終末に主に発現する細胞膜モノアミントランスポーターと，すべてのモノアミンを基質とするシナプス小胞モノアミントランスポーター（VMAT）の2種類がある．覚せい剤は，モノアミン輸送を阻害し，神経細胞内外の分画モノアミン濃度を変化させ薬理効果を示す．コカインは細胞膜モノアミントランスポーター阻害作用を有し，その報酬効果はドパミントランスポーター（DAT）を介しているとする「DAT仮説」が提唱された．しかし，DATとセロトニントランスポーター（SERT）が共に関与していることが示された．ただし，SERTよりもDATがより大きな役割を果たしていると考えられる．「DAT仮説」は当初提唱された以上に複雑であると思われる．また，メチルフェニデートを健常人に投与すると投与が興奮や過活動を引き起こすが，注意欠陥多動性障害（ADHD）患者へは鎮静作用がある．DAT欠損マウスはメチルフェニデートを投与されると移所運動量が低下することから，ADHDの動物モデルの一つと考えられる．MAPはコカインとは異なる薬理作用を有する．コカインがDATを阻害し，細胞外ドパミン（DA）を増加させるのに対して，MAPはDATに作用して交換拡散によりDAを細胞外へ放出させることで細胞外DA濃度を増加させる．さらに，MAPはVMATに作用して小胞内のDAを細胞質へ放出させる．MAPの反復使用は，逆耐性現象（行動感作）や認知機能に障害を引き起こすことから，覚せい剤精神病や統合失調症などの動物モデルの一つと考えられている．依存性薬物のモノアミントランスポーターへの複雑な作用機序を明らかにすることにより，薬物依存の病態の新たな知見が得られてくると期待される．
2007-12-01

依存性薬物の分子標的としてのモノアミントランスポーター

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