二次性副甲状腺機能亢進症発症機序の新たな考え方: trade-off仮説の薬理学的検証ならびにFGF23/Klothoの関与
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概要
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二次性副甲状腺機能亢進症(2HPT)の発症機序は,"腎機能が低下すると副甲状腺ホルモン(PTH)分泌が亢進し,尿中リン(P)排泄が増加することで高P血症の発症が回避されるものの,代謝性骨疾患の対価を支払う"とするtrade-off仮説で説明される.慢性腎不全ラットへのP吸着剤投与は,副甲状腺機能を低下させるとともに,骨の劣化も改善するため,改めてPの蓄積が2HPTの発症と病態の根幹をなすことが理解できる.また,透析患者へのシナカルセト塩酸塩(シナカルセト)投与により,PTH低下に付随して骨からのP動員が低下するため,血中Pは低下する.一方,保存期慢性腎臓病患者へのシナカルセト投与は,PTHの尿中P排泄促進作用を解除するため,血中Pを上昇させるとともに,著明な低カルシウム(Ca)血症をもたらす.すなわち,PTHは血中P上昇およびCa低下に抑制的に働いていることが確認できる.さらには,腎不全ラットへのfibroblast growth factor-23(FGF23)に対する中和抗体投与により,血中P,Ca,1,25(OH)<SUB>2</SUB> vitamin D<SUB>3</SUB>[1,25(OH)<SUB>2</SUB>D<SUB>3</SUB>]の上昇ならびにPTH低下が認められる.すなわち,FGF23はPTHとともに尿中P排泄を促進させることで,腎不全末期まで血中Pを正常域に維持すると同時に,1,25(OH)<SUB>2</SUB>D<SUB>3</SUB>産生低下を介して,PTH分泌に対し促進的に作用していると考えられる.一方,腎不全ラットへFGF23中和抗体を長期投与した場合,骨組織改善が認められるものの,血管石灰化が促進し死亡数が増加する.したがって,腎機能低下時に上昇するFGF23は,代謝性骨疾患の対価を支払い,血管石灰化を抑制しているものと考えられる.これらに加えて,副甲状腺におけるCa受容体,1,25(OH)<SUB>2</SUB>D<SUB>3</SUB>受容体,FGF23受容体の発現低下や腎でのα-klotho発現低下も2HPTの発症・進展に寄与していると推定される.
著者
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小川 哲也
東京女子医科大学
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永野 伸郎
日高会日高学術研究センター
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安藤 哲郎
日高会日高病院
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溜井 紀子
日高会日高病院
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筒井 貴朗
日高会日高病院
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安藤 義孝
日高会日高病院
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下村 洋之助
日高会日高学術研究センター
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伊藤 恭子
日高会平成日高クリニック
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