81(P65) がん多剤耐性克服作用を有する新規ステロールAgosterol類(ポスター発表の部)
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概要
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Multidrug resistance (MDR) in tumor cells has been recognized as one of major obstacles to successful cancer chemotherapy. Overexpression of membrane glycoprotein (e.g. P-glycoprotein) has been observed in MDR tumor cell lines and P-glycoprotein is believed to function as energy-dependent efflux pump. In the course of our study of bioactive substances from marine organisms, we focused on a search for reversing substances of MDR in tumor cells and isolated novel polyhydroxylated sterol acetate named agosterols from a marine sponge of Spongia sp. An AcOEt soluble portion of acetone extract of the titled frozen sponge (collected in July at Ago Bay, Mie Prefecture) showed strong growth inhibition at 10μg/ml concentration against P-glycoprotein overexpressing MDR tumor cells (KB-C2) in the presence of 0.1μg/ml of colchicine, while it exhibited little cytotoxicity against parental KB-3-1 cells at 10μg/ml. This fraction was subjected to bioassay-guided separation (growth inhibition assay against KB-C2 in the presence of colchicine) to afford the active component named agosterol A (1) together with the related sterols named agosterols B, C, D2, and A4. The detailed ^1H- and ^<13>C-NMR analysis of agosterol A (1) clarified the planar structure and the absolute stereostructure of 1 was elaborated on the bases of ROESY analysis, modified Mosher's method, and CD analysis of 22-ketoderivative. Chemical structures of the other related agosterols were also determined by detailed NMR analysis. Agosterol A (1) completely reversed the resistance to colchicine in KB-C2 cells at 3μg/ml and also the resistance to vincristine in KB-CV60 cells, which overexpress multidrug resistance-associated protein (MRP), at 1μg/ml. So far, there are few agents which reverse MDR caused by overexpression of MRP. Agosterol A (1) may be a pharmaceutical candidate for reversing MDR and also may be useful for detailed explication of the molecular mechanism of MRP.
- 天然有機化合物討論会の論文
- 1998-08-31
著者
-
青木 俊二
阪大院・薬
-
小林 資正
阪大院・薬
-
秋山 伸一
鹿児島大学分子腫瘍学
-
樋口 浩一
阪大院薬
-
青木 俊二
兵庫医療大薬
-
小林 資正
阪大院薬
-
陳 哲生
鹿大医・腫瘍研
-
秋山 伸一
鹿大医・腫瘍研
-
吉岡 靖啓
阪大院・薬
-
宮本 靖久
阪大院・薬
-
樋口 浩一
阪大院・薬
-
Setiawan Andi
阪大院・薬
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