ポリメトキシフラボノイド,ノビレチンによるMMPおよびTIMP産生調節の分子機構
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概要
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【目的】ガン細胞の浸潤・転移過程で観察される細胞外マトリックス(ECM)の破壊にはマトリックスメタロプロテアーゼ(MMP)が重要な役割を担っている.演者らは,沖縄産柑橘Citrus depressa由来のポリメトキシフラボノイド,ノビレチンがproMMPs産生抑制および組織性MMPインヒビターTIMPsの産生促進に起因したガン浸潤抑制作用を示すことを報告した.今回,細胞内情報伝達の観点からノビレチンの作用機序の解明を行った.【方法】ヒト線維肉腫細胞HT-1080をホルボールエステル(PA),ノビレチンおよびプロテインキナーゼ阻害剤で処理し,培養液中のMMPsおよびTIMPs産生と細胞内リン酸化タンパク質をゼラチンザイモグラフィ一法,ウエスタンブロット法またはノザンブロット法にて解析した.【結果】Phosphatidylinositol 3-kinase(PI3K)の特異的阻害剤LY-294002で細胞を処理したところ,ノビレチンと同様にproMMP-9の産生抑制およびTIMP-1の産生促進が観察された.しかしながら,ノビレチンはPI3K活性およびPI3Kの下流に位置するAktのリン酸化には影響を及ぼさなかった.一方,ノビレチンはRasおよびRafのリン酸化には影響しなかったが,MKE1/2のリン酸化を抑制することが判明した.また,MEK阻害剤のPD98059はproMMP-9産生を抑制した.【考察】ノビレチンによるMMPs産生抑制およびTIMP-1産生促進作用はPI3K経路およびMEK1/2のリン酸化抑制に起因することが示唆される.また,ノビレチンがPI3K活性およびAktのリン酸化を抑制しなかったことから,ノビレチンはAktの下流に作用してPI3K経路のシグナル伝達を抑制する可能性が示唆される.
- 日本結合組織学会の論文
著者
-
佐藤 隆
東京薬大・薬・生化学
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伊東 晃
東京薬大・薬・生化
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宮田 佳樹
東京薬大・薬・生化
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矢野 昌充
農業技術研・カンキツ部
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伊東 晃
東京薬大・薬・生化学
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伊東 晃
東京薬科大学 薬学部 第一生化学研究室
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