ラット糖尿病腎にみられるヘパラン硫酸糖鎖構造の変化 (大阪歯科大学大学院歯学研究科博士論文内容要旨および論文審査結果要旨)
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概要
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基底膜構成成分のヘパラン硫酸プロテオグリカン (HSPG) は, 膜の構築に不可欠なうえに, HS鎖の多価陰性荷電によるcharge barrierが血中タンパク質の選択的濾過に関与することから, 近年その機能が注目されるようになってきた. しかし, 糖尿病下におけるHSPGの変化は, 糖尿病合併症に伴う腎糸球体や網膜毛細血管の基底膜肥厚の発症機序に深く関わることが考えられるものの, それを立証する化学的知見はわずかしか得られていない. 本実験では, 糖尿病下におけるHS糖鎖構造の変化を明らかにするため, ラット腎を用いて生化学的な検討を加えた. 実験には, 9週齢のSD系雄ラットにストレプトゾトシン (65mg/kg体重) を投与し, 4週経過後, 高血糖を維持しているものを実験群, また, 同週齢の無処置ラットを対照群とし, 両群ラットから腎臓を摘出して脱脂乾燥試料とした. 脱脂乾燥試料からグリコサミノグリカン (GAG) を抽出し, さらにコンドロイチナーゼABC消化とCPC沈でんでHS試料を精製し, その糖鎖構造をカラムクロマトグラフィーおよびHPLCで検討した. その結果, 1) 対照群に比べて, 実験群では腎乾燥重量が増加し, 組織乾燥重量あたりのタンパク量およびDNA量は減少したが, 両群のGAG量とHyp量には差がなかった. これらの結果は, 実験群では細胞外成分が増加することを示しており, 糖尿病下で発現する腎糸球体基底膜の肥厚を反映したものと考えられる. 2) セルロースアセテート膜二次元電気泳動では, 腎GAGとしてHSのほかにヒアルロン酸, デルマタン硫酸および微量のコンドロイチン硫酸が認められた. また, コンドロイチナーゼABC消化により, HS試料の精製が確認された (以下, HS試料をHSとする). 3) 両群の組織乾燥重量あたりのHS量には差がみられなかったが, Sephacryl S-300 HRカラムクロマトグラフィーで分子量分布を比較すると, 実験群のHSピークは対照群のものより高分子側にやや偏位し, またベースの幅も広く, 腎HSの分子量分布は糖尿病による影響を受けることが示唆された. 4) HSの亜硝酸分解 (pH1.5) 生成物をSephadex G-50カラムで分析すると, 実験群ではN-硫酸化ヘキソサミンの割合が減少した. 5) HSの塩酸加水分解試料をHPLCで分析すると, 実験群のイズロン酸に対するグルクロン酸のピーク高さ比は対照群よりやや低値を示し, ウロン酸のエピ化 (epimerization) は糖尿病下で亢進する傾向にあることが示された. 以上の結果から, HSの糖鎖は糖尿病の影響をうけて構造に変化をきたすことが明らかになり, その変化はHSPGをはじめ糸球体基底膜の機能にも影響を及ぼすことが示唆された.
- 大阪歯科学会の論文
- 1990-06-25
著者
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