2,3',4,4',5五塩素化ビフェニル(CB118)のモルモット肝ミクロゾームによる代謝
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概要
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The in vitro metabolism of 2,3',4,4',5-pentachlorobiphenyl (pentaCB) (CB118) was studied using liver microsomes of guinea pigs and the effect of cytochrome P450 inducers, phenobarbital (PB) and 3-methylcholanthrene (MC) on CB118 metabolism was also compared. After 30 min-incubation at 37°C with liver microsomes of guinea pigs, CB118 was hydroxylated to two metabolites (M-1 and M-2) with retention times of 15.84 min and 20.01 min in GC/ECD, respectively. GC/MS showed that the methylated derivative of a major metabolite M-2 had the molecular weight of 354 and an intense fragment ion of [M+-50] which is a characteristic ion for PCBs possessing a methoxy-group at the 2 (2')- or the 6 (6')-position. By comparison of the mass fragmentation and the retention times in GC/MS with the synthetic authentic compounds, M-2 was identified as 2-hydroxy-3,3',4,4',5-pentaCB (CB126). On the other hand, the methylated derivative of a minor metabolite M-1 had the molecular weight of 320 and the similar fragment ion of [M+-50] to the methylated M-2, assuming that M-1 was a dechlorinated monohydroxy-tetrachlorobiphenyl (tetraCB) possessing hydroxy-group at the 2 (2')- or the 6 (6')- position. However, the precise structure of M-1 could not be determined because its retention time in GC was in disagreement with that of the candidate 6-hydroxy-3,3',4,4'-tetraCB. PB-treatment increased the formation of M-1 and M-2 to 2.2- and 6.8-fold of untreated animals, whereas MC-treatment increased only M-2 to 2.6-fold of untreated ones. Addition of antiserum against a PB-inducible guinea pig cytochrome P450, CYP2B18, completely inhibited the formation of M-2. These results suggest that CB118 is principally metabolized by CYP2B18 to 2-hydroxy-CB126 which is formed via a 2,3-epoxide intermediate and the subsequent NIHshift of a chlorine at the 2-position to the 3-position in guinea pig liver.2,3',4,4',5-Pentachlorobiphenyl(pentaCB)(CB118)はカネミ油症の原因物質であるPCB製品(Kanechlor400)の主要な成分の1つであるとともに,油症患者血液中のPCB成分のうちで,健常者よりも濃度が低いPCB異性体として知られている.PCBを含むダイオキシン類の毒性の強さを表す指標として毒性評価係数(TEF)があるが,CB118に対しては,2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxinを1.0とした場合,0.00001の強さを有するとされている.PCB異性体は毒1生の1つとして,肝チトクロムP450(P450)を中心とした肝薬物代謝酵素に対する強い誘導能を有しており,その誘導様式の違いから,phenobarbital(PB)型,3-methylcholanthモルモットによるCB118代謝233rene(MC)型および混合型に分類されている.PB型には,mono-ortho-およびdi-ortho-PCBが,また,MC型には高毒性のcoplanarPCBが含まれる.CB118はmono-ortho-PCBであるがcoplanarPCBの性質も有することから,2,3,3',4,4LpentaCB(CB105)とともに混合型に分類されている.一方,PCB異性体のうち,2,4,5-三塩素置換PCB,例えばCB118,2,2',3,4,4',5Lhexachlorobiphenyl(hexaCB)(CB138),2,2',4,4',5,5'-hexaCB(CB153),2,2',3,4,4',5,5'-heptachlorobiphenyl(heptaCB)(CB180)および2,2',3,4',5,5',6-heptaCB(CB187)は,肝,脂肪組織および血液などへの残留性が非常に高いことが知られている.また,最近,ヒト血液中において,4-水酸化(OH)-CB187や4-OH-2,2',3,4',5,5'-hexaCB(CB146)などの,特にPCBの4位が水酸化された代謝物が高濃度で検出されている.さらに,これらのOH体は血液中の甲状腺ホルモン輸送タンパク質であるtransthyretinと高い親和性を有していることから,結果的に血中甲状腺ホルモンの低下をもたらすといわれる.これらの事実は,PCBによるヒトへの生体影響を明らかにするためには,2,4,5-三塩素置換PCBの代謝研究が急務であることを示している.モルモットはダイオキシン類などの毒性に対して,最も感受性の高い動物として知られているが,一方,PCBに対する代謝活性に関してもラットとかなり異なっている.例えば,3,3',4,4'-tetrachlorobiphenyl(tetraCB)(CB77)などのcoplanarPCBに対する代謝能はラットに比べ,かなり低いのに対し,2,4,5-三塩素置換PCBに対する代謝能は逆にラットよりかなり高い.当研究室では,高蓄積性PCBのCB153やCB138などのinvitro代謝を調べ,その結果,モルモットではラットより数倍高い代謝活性を有すること,NIH転位代謝物である2-OH体が主代謝物であること,さらに,これらの代謝にPB誘導性P450であるCYP2B18が強く関与することを報告した.しかしながら,2,4,5-三塩素置換PCBの原型ともいえるCB118の代謝に関する報告はほとんどない.HaraguchiらはCB118投与ラットの糞中に,4種類のOH体,すなわち,/,-2,3',4',5-tetraCB(CB70),4-OH-2,3,3',4';5-pentaCB(CB107),4'-OH-2,3',4,5,5'-pentaCB(CB120)および5'-OH-CB118と2種類のメチルチオ(MeS)体,すなわち5'-および6'-MeS-CB118を検出した.また,4-OH-CB107および4'-OH-CB120は特に血液中および肝,肺,腎などの臓器に高濃度分布していることも明らかにした.さらに,最近,HaraguchiらはKanechlor500投与のラット,ハムスターおよびモルモットにおいて,代謝物の組織分布を比較したところ,ラットおよびハムスター血液中ではCB118由来と考えられる4-OH-CB107が高濃度検出されたが,モルモットではラットやハムスターとは全く異なり3-OH-CB118のみが検出されたと報告した.これらの結果はCB118のinvivo代謝において,大きな動物種差があることを示しているが,われわれがモルモット肝を用いて行ったCB153やCB138のinvitro代謝で報告した2-OH体について,CB118では全く検出されていない.そこで本研究では,この点を明らかにするため,モルモット肝ミクロゾームを用いてCB118のinvitro代謝を調べた.また,代謝に関与するP450分子種を明らかにするため,代表的なP450誘導剤として知られているPBおよびMCで前処理した動物でも同様に検討した.
- 2005-05-25
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