ペロキシナイトライトによる蛋白リン酸酵素1活性の抑制

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細菌性毒素や炎症性サイトカイン等の刺激によりマクロファージなどで大量に産生される一酸化窒素(NO)は,感染や腫瘍に対し防御反応として作用する一方,宿主に対しても細胞・組織障害を引き起こすと考えられてきた.しかし,生体内ではNOそのものには従来言われているほどの高い化学反応性や毒性はなく,より反応性の高いペロキシナイトライト(ONOO^-)のような二次酸化物が障害因子の本体ではないかと考えられるようになった.そこで,蛋白合成や神経伝達に重要な役割を持つ蛋白リン酸酵素1(protein phosphatase1:PP1)活性に及ぼすONOO^-の作用を検討した.P-ニトロホスホフェノール(pNPP)がPP1によりニトロフェノールに変換される量を吸光度(410nm)により測定し,活性を評価した.ONOO^-はPP1活性を容量依存性に抑制した(IC_<50>=0.45μM).ONOO^-分解産物であるNO_2やNO_3にはPP1活性抑制作用はなかった.還元剤DTTにより抑制された活性は完全に回復したが,NaAsO_2によっては回復しなかった.また,PP1活性の必須金属であるMn^<2+>投与によって活性は回復した.酵素基質pNPP前処置はONOO^-による抑制を一部のみ防御した.ONOO^-は基質結合部位以外でジスルフィド結合させることによりMn^<2+>の結合を減弱し,PP1活性を抑制する.これは,急性臓器不全の病因の一つである可能性を示唆している.
2006-02-20

ペロキシナイトライトによる蛋白リン酸酵素1活性の抑制

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