腫瘍選択的な放射能送達を目的とするRI標識抗腫瘍抗体フラグメントの分子設計 : 腎刷子縁膜酵素の作用を利用した腎臓への放射能集積の低減
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概要
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癌の核医学診断,内用放射線治療を目的とする放射性薬剤の開発研究は,現在,精力的に進められている.その方法の1つとして,ラジオアイソトープ(RI)標識抗腫瘍抗体の利用が挙げられる.本法は,抗原-抗体反応に基づく腫瘍への特異的な放射能送達を可能とし,単クローン抗体の開発を契機に急速に進展した.しかしながら,これらのRI標識抗腫瘍抗体においては,血液クリアランス,及び腫瘍組織への移行が遅延すること,腫瘍組織内での分布が不均一であることなどが問題とされてきた.そこで,腫瘍組織への移行性,組織内分布に優れた抗腫瘍抗体フラグメントの利用が検討され,これまでに,抗体フラグメントのチロシン残基に直接放射性ヨウ素を結合させたものや,二官能性キレート試薬を用いて金属RIを結合させたものが開発され,一部は臨床応用されるようになっている.しかし,これらのRI標識抗体フラグメントを生体に投与した場合,投与早期から長時間に渡る腎臓での非特異的な放射能滞留が認められ,診断や治療の大きな障害となる.最近の研究から,この放射能滞留は腎近位尿細管細胞内に取り込まれたRI標識抗体フラグメントの代謝により生成する放射性代謝物が,リソソームに長時間滞留することに起因することが明らかとされている.これまでに,この解消を目的に様々な試みがなされてきたが,未だ有効な方法は得られていない.一方,腎臓におけるペプチドの代謝研究から,ある種の低分子ペプチドは,糸球体ろ過を受けて細胞内に取り込まれる課程で,近位尿細管細胞の管腔側に存在する刷子縁膜酵素によりアミノ酸にまで分解されることが報告されている.そこで我々は,核医学診断,及び治療にそれぞれ有効な核種を有する放射性ヨウ素を標識RIとして用い,腎近位尿細管細胞へ取り込まれる前に刷子縁膜酵素によって尿排泄性の放射性化合物を速やかに遊離させることにより,腎臓への非特異的な放射能集積を低減することのできるRI標識抗体フラグメントの開発を計画した.
- 2003-08-01
著者
-
佐治 英郎
京都大学大学院薬学研究科
-
荒野 泰
千葉大学大学院薬学研究院 分子画像薬品学
-
荒野 泰
京都大学薬学部
-
荒野 泰
千葉大学大学院分子画像薬品学
-
向 高弘
京都大学医学部附属病院核医学科
-
藤岡 泰
京都大学大学院薬学研究科病態機能分析学分野
-
佐治 英郎
京都大学大学院薬学研究科病態機能分析学分野
-
佐治 英郎
京都大学大学院 薬学研究科
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