卵巣がん化学療法における薬剤耐性と細胞内シグナル伝達機構 (<シンポジウム>1. 卵巣がん化学療法の基礎と臨床)
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概要
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Platinum agent and taxol are among the most important drugs for the treatment of advanced ovarian cancer. However the drug resistance is one of the most important problems for the curative therapy of this disease. We have addressed the question how the drug sensitivity is clinically important and have tried to enhance the sensitivity to improve the survival by regulating the cellular signaling pathway. Platinum sensitivity and its prognostic importance was reviewed in 965 courses of chemotherapy performed in 212 patients. Out of 212 patients 43 patients were finally diagnosed as drug resistant. They were classified into two subtypes : 16 cases of intrinsic resistance (IR) and 27 cases of acquired resistance (AR). There is a statistically significant difference in overall survival between IR and AR group [mean 12.8 vs 23.6 months, relative risk=0.205, p<0.002] in favor of the AR group, indicating that drug sensitivity might be one of the prognostic factors of the ovarian cancer. Platinum sensitivity was enhanced by activation of protein kinase C (PKC) using 12-O-Tetradecan-oylphorbol-13-Acetate (TPA) in human ovarian carcinoma 2008 cells and its resistant subline 2008/ C13'5.25 cells. The sensitization mechanism did not involve the cellular platinum accumulation, cellular glutathion (GSH) and metallothionein (MT) content. TPA produces the increased number of platinum-DNA adducts and slow repair of DNA intrastrand cross-links, which might be the mechanism where by PKC activation induced cisplatin sensitivity. Regarding to paclitaxel (PX) sensitivity, orobol, phosphatidylinositol 4-kinase inhibitor, enhanced PX sensitivity of 2008 cells by suppressing β 2-tubulin isozyme expression. Whereas PDGF, PI3K activator, rendered the cells resistant by inhibiting apoptosis via alternative biochemical pathway which β -tubulin is not involved in. Finally in vivo experiment was performed to examin whether the above sensitization effect could have any effect on the patient survival. TNFα was used for the replacement of TPA because of its strong effect as a cancer promoter. TNFα caused PKC activation and induced platinum sensitivity. Antitumor effect was compared between administration schedule of once a day dosing of cisplatin with or without TNFα Against xenografted tumor of 2008 cells in 6 weeks athymic nude mice, DDP given at dose level of 3.5 mg/kg/day×2 combined with TNFα (50μg/kg/day) schedule showed 6-fold tumor growth delay (TGD), produced 3-fold greater cell kill [ratio of tumor volume of treated and control groups] and resulted in longer survival than DDP alone [4.0 vs 7.7 months ; p<0.02].
- 社団法人日本産科婦人科学会の論文
- 1999-08-01
著者
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