妊娠中毒症における絨毛傷害の証明とその機序の遺伝子学的解明(妊娠中毒症の病因 : 分子生物学的視点から)

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妊娠中毒症(中毒症)の病態形成において胎盤の果たす役割が大きいと考え,中毒症胎盤で起こっている変化を明らかにすることで中毒症の病態解明を試みた.まず, GeneChip (Affymetrix)を用いて妊娠中毒症胎盤における遺伝子発現の変化を解析した.その結果,中毒症胎盤では低酸素によって誘導されるHIF-1の遺伝子発現が有意に先進し,それが転写因子となって誘導するerythropoietin,PAI-1,p21,IGF-II,IGFBP-1,heme oxygenase-1などの遺伝子発現が先進していた.また,中毒症胎盤でbax,bak,bimなどのpro-apoptoticな遺伝子がanti-apoptoticな遺伝子に比較して優位に発現していた.これらのことから,低酸素・アポトーシスが中毒症胎盤を特徴づける重要な因子であると考えられた.次に,Laser Microdissection法で胎盤から純粋にSyncytiotrpnhoblasts(S-cell)を分離し,BD Atlas human 1.2K array I (Clontech)にてその遺伝子発現の変化を検討したところ,中毒症症例でPAI-1,Heme Oxygenase-1のhypoxia関連遺伝子,Caspase-3,4,8のアポトーシス関連の遺伝子,Heat shock nrotein 70,90などの遺伝子の発現が先進していた.また,胎盤より精製した絨毛細胞をin vitroに低酸素培養した結果,時間依存性にTUNEL陽性細胞数が増加した.また,HIF-1,PAI-1,TNF alphaの遺伝子発現は増加していた.さらに,アポトーシス関連のp53,baxの発現も増強した.細胞周期関連のPCNAの発現は著しく抑制された.免疫染色でも中毒症胎盤のCytotrophoblasts優位にp53,p21,PAI-1,baxが発現していた.また,Caspase 3染色,TUNEL陽性細胞はS-cell優位であり,中毒症胎盤のS-cellにアポトーシスが頻発していると考えられた.次に,胎盤で起こっている絨毛傷害をin vitroに評価する目的で母体血中の胎児DNAを測定した.中毒症患者母体血中には絨毛由来の浮遊DNAが高濃度で循環しており,絨毛傷害の強いことが証明された.この変化は中毒症が顕症化する以前から認められ,絨毛傷害が,妊娠の早い時期にすでに起こっていることを確認した.以上のことから,中毒症では絨毛細胞が慢性的な低酸素環境に曝されることにより,絨毛細胞にアポトーシスが起こると考えられ,絨毛細胞の低酸素およびその傷害が中毒症病態形成の重要なステップであると考えられた.
2003-08-01

妊娠中毒症における絨毛傷害の証明とその機序の遺伝子学的解明(妊娠中毒症の病因 : 分子生物学的視点から)

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