生化学部門

概要

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老人病研究所生化学部門(大学院細胞生物学学科目)研究室は, 長期的には分子レベルで老化現象を解明し, 老年病の原因とそれに対する対策を解明し, 社会的要請に応えるのが研究目標である。中期的には「細胞死のメカニズムの解明」「アルツハイマー病などの神経変性疾患の危険因子を見い出し, それに対処する方法の解明」「ミトコンドリアゲノムの変異によって生じるミトコンドリア病の分子機構および他の疾患への関与」「ミトコンドリアゲノムと核ゲノムのクロストークの分子機構の解明」が研究テーマである。いずれのテーマもミトコンドリア機能を重視しながら, 研究を進めているところに特徴があり, それぞれのテーマの接点である。本年度もすべての研究テーマで大きな進展が見られたのは, 研究室員の努力の賜物である。とくに目立った研究成果は以下のようである。(1)細胞死を制御する遺伝子群にBcl-2ファミリー蛋白がある。アポトーシスを抑制する因子Bcl-xの遺伝子を改変し, 強力にアポトーシスを抑制する因子を作成した。この改変遺伝子は, 今後, 様々な疾患において, 細胞死を抑制することへの適用を試みる予定である。また, アポトーシスを誘導する因子の解析も進み, アポトーシスを誘導する因子の人為的作成に成功している。今後は分子機構の解明に努めると同時に, 疾患の治療への応用を模索する方向が決定したという点で本年度の進展はめざましかった。(2)アルツハイマー病の原因解析にはミトコンドリアのクエン酸回路の酵素dihydrolipo-amide succinyltransferase (DLST) とアルデヒドを酸化する酵素ALDH2の遺伝子の解析を中心に行われた。DLST遺伝子には本来のDLST mRNAのほかにイントロン7から転写開始するmRNAがあり, これをsDLSTと呼ぶことにした。sDLSTはアルツハイマー病大脳皮質ではほとんど発現しておらず, ミトコンドリアの生合成に関与することを示唆する結果が得られた。すなわち, DLST遺伝子はbifunctional遺伝子でDLSTはクエン酸回路の酵素として働く一方, sDLSTはミトコンドリアの生合成に関与し, その発現が低下すると, ミトコンドリア機能が低下し, アルツハイマー病の危険因子となるという結果であった。また, アルツハイマー病の危険因子となる遺伝子型を持つ人はDHAの血清濃度が高いなどの特徴を持つことも明らかとなった。アルデヒドを酸化する酵素のALDH2遺伝子の変異がアルツハイマー病のリスクであることを明らかにした。これによって, アルツハイマー病患者の少なくとも一部は発症前診断が可能になったといってよいだろう。(3)昨年, ミトコンドリア脳筋症MELASを引き起こすミトコンドリアtRNA遺伝子変異によって変異tRNAのアンチコドンの塩基修飾が失われることを発見した。この発見はアンチコドンとmRNAコドンの相互作用を正常に機能させなくするもので, まちがったアミノ酸を取り込むことを予測させるものであった。さらに, ミトコンドリア脳筋症MERRFの原因遺伝子変異のtRNA^<Lys>変異においても同様に変異tRNA^<Lys>のアンチコドンの塩基修飾が欠損することを発見した。この発見は, ミトコンドリア脳筋症のtRNA変異がアンチコドンの異状という共通の現象であることを示したもので大変意義のある研究成果であった。この成果は4∿5年に一度ヨーロッパで開かれるミトコンドリア病のシンポジウムEuromitで発表したいへん好評であった。また, MELASの原因遺伝子変異の頻度を糖尿病患者で調べ, 年齢とともに上昇することを発見した。ミトコンドリアDNAの変異が老化とともに増加することは示唆されていたが, これほど明確に示した例はなく, 注目に値する。(4)ミトコンドリアDNA欠損株において, 発現が増加する因子をクローニングし, 新規遺伝子であることが判明した。
2000-03-25

著者

太田成男
老人病研究所

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