マウス・アストロサイトでのmiR-29依存性の遺伝子発現の網羅的解析
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概要
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KOHNO, Nozomi[Synopsis] MicroRNAs (miRNAs) are an evolutionarily conserved large class of small non-coding RNAs that mediate posttranscriptional silencing of genes and influence a broad spectrum of biological processes ranging from embryonic development to organismal death. Our previous study identified the miR-29 family, three paralogous species of miR-29a/b/c, as the most predominantly expressed small RNA in aged mouse brain compared to the neonate one. Mouse brain miR-29 is highly astrocytic. Its expression is quiescent during early brain development, and then steadily increases to a plateau state around reproductive maturity. To explore the functional relevance of miR-29 expression in early life to the neural physiology of the mouse brain from the mechanistic perspective of mammalian species-specific lifespan, we here undertook a gain-of-function approach through exogenous expression of miR-29 in astrocyte from mouse fetus and surveyed the resulting alteration in both the transcriptional and translational levels. DNA microarray analyses retrieved a total of 5,589 genes showing temporal significant expression changes in the miR-29-transfected fetal astrocytes, and classified them into two gene groups: positively or negatively regulated by miR-29. Mass spectrometry (MS)-based quantification of translational products of miR-29-responsive genes identified 18 species of miR-29 target candidates. We performed functional enrichment analyses utilizing bioinformatics resources to characterize the gene sets thus identified, and found their expression trend that favor the processes for facilitating cell differentiation while supporting normal cell proliferation/survival, which is somewhat different from the functional signatures of miR-29 as observed at adult stages, implying a pleiotropic property of miR-29 depending on the developmental context. Our present results strongly suggest that miR-29 in the developing mouse brain serves as the central coordinator to shift the global gene expression toward adult phenotypes, through which ensure the programmed transition in the life course to the post-developmental/reproductive stage which has inherently been set to delimit the mouse life potential. [要約] マイクロRNA(miRNA)は多くの生物種の多岐にわたる生命現象において遺伝子発現の転写後制御機能を担っている小分子非コードRNAである。前回, 著者らは加齢マウスの脳内において発現が最も顕著に上昇している小分子RNAとしてmiR-29を同定した。miR-29は脳組織では主にアストロサイトで発現するmiRNAで, 脳発達の初期にはほとんど発現は認められないが, 若齢期から繁殖最盛期にかけて発現の上昇が続いた後その最大発現レベルを寿命終末期まで維持するという発現パターンを示す。miRNA本来の生物学的機能とmiR-29のこのような発現挙動を考え合わせると, miR-29がその多面発現性を通して哺乳類生物種固有の寿命プログラミングの中心的存在として働いているのではないかとの期待がもたれる。今回, この寿命決定機構解明の観点から寿命プログラム初期のマウス脳内でのmiR-29の機能的役割を明らかにする目的で, miR-29が未発現のマウス胎児由来のアストロサイト内でこのmiRNAを強制発現させ, そのゲノムワイドでの影響を転写と翻訳の両レベルで調べた。マイクロアレイから得られた転写レベルでの発現プロファイルではmiR-29発現に応答した多数の遺伝子の発現変動が観察された。また, 質量分析による翻訳レベルでのプロファイリングからはmiR-29の標的についての複数の候補遺伝子が特定された。これらmiR-29応答性の発現遺伝子の機能アノテーションをインフォマティックな手法により行った結果から, 脳発達段階でのmiR-29は細胞内代謝活性と正常な細胞増殖能は維持しながらも, 成体としての完成状態への成熟を着実に誘導すべく多数の遺伝子の発現を統御しているという構図が想定された。このような機能的特徴は繁殖期以降の成体で従来報告されているものとは異なった側面をもち, miR-29がライフステージ依存的に下流遺伝子の発現調節様式を巧妙に制御しながら寿命プログラムの進行役を果たしている様相が示唆された。
著者
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