不動に伴う痛み発生メカニズムの探索:─皮膚組織に着目して─
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概要
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【はじめに、目的】 不動によって痛みが発生することはヒトおよび実験動物モデルを用いた報告等により周知の事実となりつつある．また，慢性痛の病態のひとつである複合性局所疼痛症候群(CRPS)に関する国際疼痛学会(IASP)の診断基準には患肢の不動の有無が掲げられている．所属研究室の先行研究により，ラット足関節不動化モデルにおいて不動期間が8週間におよんだ場合，中枢神経系の感作を含む慢性痛を呈するが，不動期間が4週間の場合は痛覚過敏のみで，中枢神経系の感作は認められないことが明らかとなっている．このことから，不動に伴う初期の痛みの原因は皮膚，末梢神経を含む末梢組織にあると推測され，実際に，ラット足関節不動化モデルの足底において表皮の菲薄化や末梢神経密度の増加が認められたことをこれまでに報告した．しかし，これらの皮膚組織の変化と不動に伴う痛み発生との関連性は未だ明らかにできていない．よって，本研究の目的は皮膚組織に着目し，その変調をさらに詳細に解析することにより，不動に伴う痛み発生メカニズムを探索することである．【方法】 実験動物には8週齢のWistar系雄性ラット20匹を用い，4週間通常飼育する対照群（n=10），右側足関節を最大底屈位にて4週間ギプス固定する不動群（n=10）に振り分けた．実験期間中、機械的刺激に対する痛みの指標としてvon Frey filament testを実施し，足底部にfilamentで刺激（4，15g ;各10回）を加えた際の逃避反応をカウントした．また，熱刺激に対する痛みの指標として足背部の熱痛覚閾値温度を測定した．すべての測定とも週1回の頻度で経時的に行い，測定は覚醒下でギプスを除去して行った．実験期間終了後，ラットを4％パラホルムアルデヒドで灌流固定し，足底部中央の皮膚組織を採取した．組織試料は急速凍結させた後に凍結切片とし，以下の検索に供した．まず，HE染色を施した切片を用いて表皮厚を計測した．次に，免疫組織化学的染色により末梢神経（A線維，C線維）を可視化し，表皮層下におけるそれぞれの末梢神経密度を半定量化した．さらに，Nerve growth factor(NGF)に対する蛍光免疫染色を行い，表皮層の染色輝度を測定することにより表皮におけるNGF産生を半定量化した．【倫理的配慮、説明と同意】 本研究は長崎大学動物実験委員会が定める動物実験指針に基づき，長崎大学先導生命体研究支援センター・動物実験施設において実施した．【結果】 不動を開始して1～2週目から，不動群において4g，15gのvon Frey filament刺激に対する逃避反応回数は増加し，また，足背部の熱痛覚閾値温度は低下した．そして，これらの変化は不動期間に準拠して顕著になり，不動2週目以降のすべての測定において対照群との有意差を認めた．次に，不動4週目の足底皮膚を組織学的に観察した結果，不動群において表皮の菲薄化，角質層の乱れが観察され，表皮厚は対照群のそれより有意に低値を示した．また，不動群の末梢神経密度はA線維，C線維ともに対照群のそれより有意に高値を示し，神経線維が表皮層へ進入する所見が観察された．さらに，不動群の表皮におけるNGF産生は対照群のそれより有意に高値を示した．【考察】 本研究では，4週間の不動に伴い機械的刺激に対する痛覚過敏および熱痛覚閾値の低下が観察され，この結果は先行研究とほぼ一致する．また，足底皮膚においては表皮の菲薄化や角質層の乱れ，表皮に分布する末梢神経の増加が観察された．先行研究によれば，末梢神経の増加は痛覚閾値に関与するとされており，不動に伴う痛覚閾値の低下の一因となっている可能性が高い．一方，皮膚組織の末梢神経の分布や密度に対しては，表皮の主要構成細胞であるケラチノサイトから産生されるNGFが関与するとされている．よって，不動群に認められた末梢神経密度の増加は，ケラチノサイト由来のNGF産生の増加に起因する変化であると推察される．加えて，NGFは痛みの内因性メディエーターとしての機能も知られており，NGF産生の増加自体が痛みの直接的な原因になっていることも十分に考えられる．以上のことから，不動に伴う痛みの発生には皮膚の組織学的変化が深く関与していると推測でき，今後さらに検討を進める必要がある．【理学療法学研究としての意義】 本研究は，不動に伴う痛み発生メカニズムに皮膚組織がその責任組織の一端を担っている可能性を提示している．われわれ理学療法士は皮膚組織を含む末梢組織に対して直接的に介入可能であることから，本研究の進展は，不動に伴う痛みに対する理学療法学的な介入方法の開発につながると期待できる．したがって，本研究は理学療法学研究として十分な意義があると考える．
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公益社団法人 日本理学療法士協会 | 論文
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