新規抗癌剤TZT-1027の抗腫瘍活性
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概要
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我々は優れた抗腫瘍作用を有する化合物を探索していく中で，新規ドラスタチン10誘導体TZT-1027を見出した。TZT-1027は微小管蛋白質重合を濃度依存的に阻害したことから，TZT-1027の抗腫瘍作用機序の1つとして微小管形成阻害作用が考えられた。TZT-1027は<SUP>3</SUP>H-ビンブラスチン結合を濃度依存的に阻害した。Scatchard解析の結果，ビンブラスチン結合部位は一つであるのに対して，TZT-1027は二つの結合部位を有すると思われ，ビンブラスチンの結合部位とは完全には同一でないと考えられた。さらに，TZT-1027のチューブリン結合部位はコルヒチン結合部位とは異なると考えられた。HL-60細胞(白血病癌)，DU145細胞(前立腺癌)及びMCF-7細胞(乳癌)におけるTZT-1027のアポトーシス誘導能についてDNAの電気泳動による解析を行ったところ，TZT-1027処理によりHL-60細胞及びDU145細胞では，アポトーシスの特徴であるDNAラダーが認められた。一方，MCF-7細胞ではDNAラダーは観察されなかったが，形態学的には核の断片化が認められた。このことから，TZT-1027は，白血病細胞ばかりでなく固形腫瘍に対してもアポトーシスを誘導することが明らかとなった。TZT-1027はヌードマウス可移植性ヒト乳癌MX4及びヒト肺癌LX-1に対し優れた抗腫瘍効果を示した。また，LX-1進行担癌ヌードマウスにおいて，TZT-1027は屠殺2分前に静脈内投与したエバンスブルーの腫瘍への移行を抑制した。以上のことから，TZT-1027は腫瘍細胞に対する直接的な殺細胞効果に加えて，腫瘍血管機能の破綻作用を有することが示唆された。
- 社団法人 日本薬理学会の論文
著者
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塚越 茂
癌研究会癌化学療法センター
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夏目 紹隆
帝国臓器・薬理
-
小林 基博
帝国臓器・薬理
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宮坂 克彦
帝国臓器製薬株式会社薬理研究部
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小林 基博
帝国臓器製薬(株)薬理研究部
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夏目 紹隆
帝国臓器製薬(株)薬理研究部
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渡辺 順一
帝国臓器製薬(株)薬理研究部
-
藤尾 奈美
帝国臓器製薬(株)薬理研究部
-
見上 崇
帝国臓器製薬(株)薬理研究部
-
見上 崇
帝国臓器製薬
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宮坂 克彦
帝国臓器製薬(株)薬理研究部
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