キマーゼの病態生理学的意義とその阻害薬の有用性

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ヒトキマーゼは、アンジオテンシン(ANG)IをANGIIへ変換することより、その病態生理学的意義が注目されているが、その阻害薬の有用性も含め不明な点が多い。キマーゼは動物種差により、基質特異性が大きく異なり、ヒトキマーゼはANGIをANGIIへ変換するが、ラットキマーゼはANGIを不活性物質へ変換し、ANGIIを産生しない。ヒト以外でANGII産生能を有するキマーゼを持つ動物としてはサル、イヌ、ハムスターを報告してきた。これらの動物種差はANGIを血管に作用させた場合に顕著である。ラットではアンジオテンシン変換酵素阻害薬(ACE)存在下でANGIを作用させても収縮反応がみられないが、ヒト、サル、イヌ、ハムスターではその収縮反応が完全には抑制されず、キマーゼ阻害薬との併用で消失する。これらの結果は明らかにキマーゼの産生するANGIIが血管で機能している可能性を示唆する。しかし、ハムスター高血圧モデルでは、血圧上昇に伴い血管壁ACE活性のみが上昇し、ACE阻害薬とANGII受容体拮抗薬が同程度に降圧作用を示すことからも高血圧の発症維持機構にキマーゼは関与しないと考えられる。一方、ANGIIは血管収縮作用に加え、血管リモデリングにも関与していることが知られている。イヌのバルーンカテーテル傷害に伴う血管肥厚モデルでは、傷害血管肥厚部位において、ACEおよびキマーゼ活性の有意な上昇がみられた(ACE活性、2.5倍; キマーゼ活性、3倍)。このモデルではACE阻害薬に比してANGII受容体拮抗薬がその血管肥厚を強く抑制した。イヌのバイパスグラフトモデルにおける血管肥厚部位では、ACE活性が2倍、キマーゼ活性は15倍上昇していた。このモデルでは、ANGII受容体拮抗薬およびキマーゼ阻害薬が有意に血管肥厚を抑制したことより、キマーゼの産生するANGIIが血管肥厚に重要な役割を果たすと考えられる。従って、キマーゼの産生するANGIIは循環動態の維持機構よりむしろ局所炎症傷害による血管リモデリングに関与する可能性が高く、その阻害薬は血圧に影響を与えずに血管肥厚を抑制すると考えられる。
社団法人日本薬理学会の論文

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