エストロゲン受容体陽性乳癌細胞における抗エストロゲン薬とmTOR阻害薬エベロリムスの細胞増殖及び癌幹細胞制御に対する効果
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概要
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乳癌を含め多くの固形腫瘍において,癌幹細胞(CSC)が治療抵抗性や再発の原因となることが示唆されている.一方, エストロゲン感受性乳癌におけるCSCの制御機構に関する研究は少ない.そこで,エストロゲン受容体(ER)陽性乳癌細胞におけるエストロゲンや抗エストロゲン薬(抗E薬)の細胞増殖やCSC制御に与える影響について検討した.さらに,内分泌療法抵抗性乳癌に有効性が期待されているmTOR阻害薬エベロリムス(EVE)と抗E薬との併用効果も検討した.ER陽性乳癌の実験モデルとして,エストロゲン高感受性(HS)のMCF-7,T-47D乳癌細胞株,エストロゲン低感受性(LS)のKPL-1,KPL-3C乳癌細胞株を用いた.薬剤は,17β-estradiol(E2),4-hydroxytamoxifen(4-OHT),fulvestrant(FUL),EVEを用い,細胞増殖,細胞周期,アポトーシス,CSC比率に与える影響を検討した.CSCの同定には,CD44/CD24/EpCAM抗体を用いたフローサイトメトリー法及びmammosphere assayを用いた.ER-α,PgRおよびER関連転写因子(GATA3等)の発現は免疫細胞化学的に検討した.結果として(1)LS細胞株では,PgRの発現が認められなかった.それ以外のER関連因子は,HS細胞株,LS細胞株ともに高発現が認められた.(2)HS細胞株はLS細胞株に比べ,E2による細胞増殖の促進効果,CSC比率の増加効果が,ともにより顕著であった.(3)HS細胞株はLS細胞株に比べ,抗E薬による細胞増殖の抑制効果,CSC比率の低下効果がより顕著であった.(4)EVEと抗E薬の併用は,LS細胞株において相加的な細胞増殖抑制効果を示した.両薬の併用により,一部の細胞株ではCSC比率の減少効果が増強された.以上の結果は,LS乳癌において,抗E薬の増殖抑制効果ばかりでなく,CSC比率の低下効果も減弱していることを示唆している.抗E薬抵抗性獲得のメカニズムの一つとして,CSC制御機構の異常が関わっている可能性がある.また,一部の乳癌細胞株において,抗E薬とEVE併用の結果から,内分泌抵抗性乳癌におけるEVEの有用性が示唆された.
- 2013-00-00
著者
-
園尾 博司
川崎医科大学乳腺甲状腺外科
-
森谷 卓也
川崎医科大学病理学2
-
下 登志朗
川崎医科大学乳腺甲状腺外科
-
森谷 卓也
川崎医科大学病理学
-
鹿股 直樹
川崎医科大学 病理学2
-
紅林 淳一
川崎医科大学 乳腺甲状腺外科
-
山下 哲正
川崎医科大学乳腺甲状腺外科
-
下 登志朗
川崎医科大学乳腺甲状腺外科学
-
森谷 卓也
川崎医科大学人体病理
-
鹿股 直樹
川崎医科大学病理学
-
下登 志朗
川崎医科大学乳腺甲状腺外科
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