惡性腫瘍ニ對スル實驗的化學療法(第I回報告)

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Inhaltsubersicht. Einleitung. 1. Kapitel. a) Tendenzen der gegenwartigen Krebsforschung, b) meine Fragestellung, c) mein Plan zur Geschwulstbehandlung. 2. Kapitel. Ergebnisse der experimentellen Versuche. 3. Kapitel. Warum wirkt. Salvarsan auf die Geschwulste 9 Einleitnng. Im Jahre 1930 entdeckte ich als erster, dass der Schwefel bei der Entstehung des Gallen- u. Nierensteines eine wessentliche Rolle spielt. Seitdem beschaftige ich mich mit der speziellen Organotropie, Neurotropie und Parasitotropie des Schwefels. Was die Organotropie anbetrifft, so habe ich unter anderem gefunden, dass der Schwefel Hepatotropie besitzt, indem ich experimentell mit Hilfe des Schwefels Gallenstein und Lebercirrhose erzeugte und weiter Veranderungen, welche an die acute gelbe Leberatrophie od. die eklampftische Leber erinnern. Diese neugewonnenen Erkenntnisse veranlassten mich, den Schwefel hinsichtlich seiner Parasitotropie zu studieren. Ich hoffte dabei, bezuglich der bosartigen Geschwulste chemotherapeutisclie Entdeckungen zu machen. 1. Kapitel. Tendenzen der gegenwartigen Krebsforschung, meine Fragestellung u. mein Plan betreffs der Behandlung der Geschwulste. Bei der modernen Krebsforschung lassen sich folgende Hauptgebiete der Untersuchung unterscheiden: 1. Die Forschung, die sick mit der experimentellen Entstehung der b5sartigen Geschwulste befasst, 2. die Erforschung der biologischen Eigentumlichkeiten der bosartigen Geschwulste, 3. die Therapie der bosartigen Geschwulste. Was den ersten Punkt anbetrifft, so haben Yamagiwa u. Ichikawa durch ihre Arbeiten die Entstehung des Teerkrebses bereits endgiiltig klargestellt. Zurzeit steht die Krebsbehandlung im Vordergrund der Forschung. Beim 2. Punkte sind die Studien von Minami, Okamoto (Japaner) u. Warburg von grosser Bedeutung, aus denen erhellt, dass bei den bosartigen Geschwulsten, im Untersehiede zum normalen Gewebe, die Garung viel beschleunigter als bei den normalen Zellen vor sick geht, u. dass anaerobes Wachstum eine wichtige biologische Eigentumlichkeit dieser Gescliwillste ist. Bei Punkt 3'lassen sick die chirurgische, die Bestrahlungs- und die Immunitats-behandlung anfizhren, die aber alle zu keinem vollig befriedigenden Erfolge fuhren. Was besonders die chemische Behandlung anbetrifft, so hat sich die inter-nationale Forschung sehr eingehend mit ihr beschaftigt, ist aber leider zu einem sehr pessimistisehen Resultate gekommen. Bei der Krebsbehandlung ist es meines Erachtens von grosster Wichtigkeit, die bosartige Metastasenbildung zu bekampfen oder mit anderen Worten, ein besonderes Mittel zu entdecken, welches parasitotropiseh wirkt, die Organe nicht schadigt und Krebs- und Sarkomzellen unmittelbar im Blute vernichtet, ehe sie auf dem Blut- oder Lymphwege Metastasen verursachen. Die bosartigen Geschwulstzellen sind wie die Spirochaeta pallida, der Erreger der Syphilis, anaerob. Deshalb ist ihr Lebensprozess verschieden von dem der Wesen, die im aeroben Medium leben und gedeiben, d.h. ihr Stoffwechsel muss ganz versehieden von dem der letzteren sein. Da beim Krebs der Atmungs- u. Garungsprozess ohne Sauerstoff vor sich geht, erwirbt diese Geschwulst ihre Lebensenergie durch lebhafte Dehydrogenation, und es liegt die Vermutung nahe, dass der Schwefel bei dieser Dehydrogenation die Hauptrolle spielt, d.h. das Geschwulstgewebe enthalt eine grosse Menge von Sulfohydroverbindungen. Damit steht auch die Anschauung verschiedener Autoren in Einklang, nach der die bosartigen Geschwulste eine ziemlich grosse Menge Glutathion enthalten sollen. Ich habe bereits seit einigen Jahren immer wieder darauf hingewiesen, dass bei der Gallensteinentstehung die Schwefel-StofFwechselstorung die Hauptrolle spielt. (Uber die Bedeutung des Schwefels bei der experimentellen Entstehung des Gallenblasensteins: Mitt. d. Mcd. Akad. Kioto, Bd. 7, H. 1. 1933). Ich vermute nun auch, dass die bosartigen Geschwulste u. der Gallenstein inbezug,auf ihre Entstehung und andere Punkte eine gewisse Verwandtschaft auf-weisen. So glaube ich z. B., dass das Salvarsan die Spirochaeta, pallida unschadlich macht, indem es die physiologische Wirkung des Schwefels, die zum Gedeihen der Spirochaeta pallida unbedingt notig ist, aufhebt. Wenn dies der Fall sein sollte, so konnte man sick fragen, ob nicht aueh der Krebs in, gleicher Weise durch das Salvarsan vernichtet werden durfte. Ich habe hier Vorganger, indem bereits mehrere Autoren beim Krebs die Salvarsantherapie ins Auge fassten. 2. Kapitel. Ergebnisse der experimentellen Versuche. Beim Suchen nach einer chemischen Geschwulst-Therapie, hat man meistens vom Ratten- od. Mausekarzinom Gebrauch gemacht. Dieses Material ist jedoch nicht immer.s das zu.diesem Zweck geeignetste, da sich, diese Krebse nur schwer ubertragen lassen und ihre Wachstumsenergie schwach ist. Weiter heilen, diese Geschwulste manchmal spontan, und was vor allem sie fur meine Versuche ungeeignet macht, ist, dass sie nur sehr selten Metastases verursachen. Sie fuhren, anders als der menschliclie Krebs, hochstens zu lokalen Wucherungen. Ich bediente mich daher bei meinen Experimenten des Kato'schen Kaninchensarkoms, das besonders bosartig ist und zu hochgradigen Eingeweidemetastasen fuhrt. Die biologische Beschaffenheit dieses Sarkomes hat bereits mein Kollege Dr. M. Nakano aufgeklart. Er. wies durch Blutuberleitung indirekt nach, dass sick im Blute von Sarkomkaninchen Sarkomzellen finden, und stellte weiter fest, dass dieses Sarkom wie das beim Menschen anaerob gedeiht. Ich fuhrte an 58 ausgewachsenen Kaninchen, worunter sich 24 Kontrollen befanden, meine Salvarsansattigungsbehandlung wie folgt aus: Arten der Tierversuche: 1. Salvarsaninjektionen und gleichzeitig Sarkomtransplantationen. 2. Sarkomtransplantationen nach vorheriger Salvarsaninjektion. 3. Transplantationen durch Bluttransfusion aus Sarkomkaninchen, die Salvarsaninjektionen erhalten batten. Zusammenfassung der Resultate meiner Versuche. 1) Die Entwicklung der transplantierten Sarkome. Die transplantierten Sarkome zeigten 4 bis 5 Tage lang den Kontrollen ge-genuber keinen Unterschied. Nach 10 Tagen aber waren sie schlechter entwickelt als die Kontrollsarkome, im gunstigsten Falle nur halb so gut. Mit der Zeit wurde der Unterschied im Wachstum ausgesprochener. Die Kontrollsarkome erreichten in 3 Wochen bereits Huhnereigrosse u. besassen die elastische Derbheit, die dem Sarkom, eigen ist. Sie roteten sich dabei und sahen lebenskraftig aus. Dagegen war das Sarkom des mit Salvarsan behandelten Kaninchens nnr spatzeneigross und auffallend anamisch und hart, so dass ein Weiterwachsen sehr fraglich erschien. Nach 4 od. 5 Wochen waren die Kontrollsarkome bereits huhnerei- oder faustgross. Es kam nun zum Hohepunkt der Entwicklung, indem sich die Oberflache des Sarkoms zu einer weiten Geschwurflache verbreiterte. Die Sarkome der Versuchstiere waren aber immer noch nur spatzeneigross. Sie waren nur 1/2 bis 1/4 so gross wie die Kontrollsarkome. Auch wurden sie immer harter, und manche fuhlten sick wie Knorpelgewebe an. Die Sarkome sahen infolge der Anaemie weiss aus, u. auf ihrer Oberflache war nichts von einem Geschwur zu entdecken. Dementsprechend wuchsen auch die Haare wieder in der Gegend, wo man sie bei der Transplantation entfernt hatte. Bei den Kontrollen aber gingen die Haarwurzeln infolge Eindringens von Geschwulstgewebe zugrunde, so dass es, beim Auftreten des Geschwurs zu keiner Regeneration der Haare kam. 2) Metastasenbildung in den Eingeweiden. Bei allen Kontrollen sah man nach 2 Wochen an allen Lungenlappen bier und da sog. primare Metastasen. In der 3. Woche entwickelten sich die Metastasenknoten diffus uber alle Lungenlappen. In der 4. Woche verschmolzen sie zu einer grossen Masse, und das Lungenvolumen hatte nun bedeutend zugenommen. In dieser Periode bemerkte man in der Niere u. Leber bereits sog. sekundare Metastasen. Bei den Versuchstieren jedoch, bei denen das Salvarsan gunstig wirkte, konnte ich selbst nach 7-8 Wochen keine Lungenmetastase nachweisen, auch histologisch nicht. Wenn auch bei den Salvarsantieren primare metastasen auftraten, so waren sie dock zu der dem Spatstadium der Kontrollen entsprechenden den Zeit nur so gross wie die schon nach 2-3 Wochen bei den Kontrollen vorhandenen. Daher traf man bei diesen Geschwulsttieren auch keine sekundaren Metastasen in der Niere u. Leber an. Ich darf wohl behaupten, dass ich, wie die obigen mit blossem Auge feststellbaren pathologisch-anatomischen Befunde zeigen, das erste und wichtigste Ziel meiner chemischen Behandlung erreicht habe, dass namlich die Salvarsaninjektion die Bildung von Metastasen in den Eingeweiden verhindert. 3) Pathologisch-histologische Befunde bei dem transplantierten Sarkomen. Es ist nun schr interessant zu erfahren, wie sich der Organismus unter dem Einflusse des Salvarsans gegenuber der Geschwulstentwicklung verteidigt. Ein ubertragenes reiskorngrosses Sarkomstuckchen wuchert fortwahrend mittels einer eigentumlichen sturmischen explosionsartigen Kernteilung, bis der Organismus zugrundegegangen ist. Diese Malignitat lasst sich unter dem Mikroskop verfolgen. Das Sarkom lasst sich mit einer Gruppe gut geschulter Soldaten vergleichen, die unter einem Befehle angreifen. In guter Ordnung greift es die ubrigen ge-sunden Zellen an. Jede einzelne Zelle behalt dabei stets ihre Spindelform bei. Alle Geschwulstzellen erfullen kooperativ ihre Aufgaben. Dagegen sind auf seiten der gesunden Gewebe die Epithel-sowie Bindegewebszellen zur Verteidigung nicht vorbereit. Sie strecken vor dem gewaltigen Eindringen der Sarkomzellen die Waffen, und each und nach gehen alle gesunden Zellen zugrunde.Bei den mit Salvarsan injizierten Tieren sind aber, wie die Abbildung zeigt, die primaren Sarkomzellen bereits geschadigt. Bei den einzelnen Zellen kommt es namlich zu Pyknose, Karyolysis und endlich zu Nekrose. Auch die Zellformen sind sehr unregelmassig. Sie zeigen bald Quellung, bald Atrophic.
京都府立医科大学の論文

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