(4)子宮体癌におけるエピジェネティックな癌関連遺伝子DNAの異常メチル化 : 分子指標としての診断・治療への応用(講演要旨,<特集>第60回学術講演会シンポジウム3「婦人科腫瘍とエピジェネティクス-臨床へのトランスレーション-」)
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概要
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Epigenetic abnormalities including aberrant DNA hypermethylation of promoter CpG islands play a key role in the mechanism of gene inactivation in cell carcinogenesis. To identify genes associated with aberrant DNA hypermethylation in endometrial carcinogenesis, we studied the hypermethylation of the promoter regions of five genes: hMLH1, APC, E-cadherin, RAR-β and CHFR. The frequencies of aberrant hypermethylation were 40.4% (21/52) in hMLH1, 22.0% (11/50) in APC, 14.0% (7/50) in E-cadherin, and 2.3% (1/44), in RAR-β in endometrial cancer specimens. In atypical endometrial hyperplasia, the frequencies of aberrant methylation were 14.3% (2/14) in hMLH1 and 7.3% (1/14) in APC, whereas normal endometrial cells showed no aberrant hypermethylation of any of the five genes. The high frequencies of aberrant DNA hypermethylation of hMLH1, APC and Ecadherin suggest that methylation of DNA mismatch repair and Wnt signal-related genes may be associated with endometrial carcinogenesis. The relationship of aberrant DNA hypermethylation of cell cycle checkpoint genes with the sensitivity of cancer cells to anticancer drugs is a question of current interest. In this study, we investigated the relationship between aberrant hypermethylation of the CHFR (checkpoint with forkhead-associated and ring finger) mitotic checkpoint gene and sensitivity to taxanes in endometrial cancer. Methylation-specific PCR (MSP) indicated aberrant hypermethylation of CHFR in 12.0% (6/50) of endometrial cancer specimens, and suggested that aberrant hypermethylation is significantly more frequent in poorly differentiated adenocarcinoma (G3) (p<0.0). Of six culture cell lines, SNG-II and HEC 108 cells showed aberrant hypermethylation and reduced expression of CHFR. These cells had high sensitivity to taxanes but became resistant after demethylation. Cancer specimens with aberrant hypermethylation of CHFR also exhibited high sensitivity to taxanes. Our results suggest that the methylation status of CHFR may be a new molecular index that will allow design of personalized treatment in endometrial cancer. This may be particularly important in poorly differentiated adenocarcinoma (G3), which is known to have a poor prognosis.
- 2008-11-01
著者
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