94(P10) パラジウム触媒を利用する三成分連結法によるミコフェノール酸の合成(ポスター発表の部)
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概要
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Synthesis of mycophenolic acid (MPA, I) was carried out using palladium-catalyzed reactions as key synthetic reactions. The phthalide skeleton was constructed by palladium-catalyzed carbonylation, and introduction of isoprenoid side chain to the aromatic moiety was effectively carried out by palladium-catalyzed three component coupling reaction with aromatic halide, isoprene and malonate anion. Novel O-methylation of phenols using dimethyl carbonate as a methylating agent was also developed. Reaction of methyl 3,5-dihydroxybenzoic acid 2 in dimethyl carbonate with cesium carbonate (Cs_2CO_3) at 160℃ for 6h gave the dimethoxybenzoate 3 in a quantitative yield. This method is useful for preparation of O-methyl ether of phenols. Bromination of 3 with NBS followed by reduction with DIBAH gave the o-bromobenzyl alcohol 4. The carbonylation reaction of 4 was carried out in toluene at 180℃ in the presence of Pd(OAc)_2-PPh_3 catalyst to give the phthalide 6 in 88% yield. Chloromethylation (formalin, HCl), hydrogenolysis of benzylic chloride (H_2-Pd/C) followed by iodination (I_2, CF_3CO_2Ag) gave 6-iodo-5,7-dimethoxy-4-methylphtalide (II). Reaction of II, isoprene, and dimethyl malonate with a base in the presence of Pd_2(dba)_3CHCl_3 gave the three component coupling product 9, which have the right carbon framework for MPA (I). When the reaction was carried out using DMSO as a solvent and NaHCO_3 as a base, the desired product 9 was obtained in a good yield (77%). Removal of a ester from the malonate (NaCl, DMSO, at 180℃), hydrogenolysis of the ester, followed by selective demethylation of the phenolic methyl ether (BBr_3) gave MPA I with E/Z=4/1 stereochemistry.
- 1998-08-31
著者
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