新規抗潰瘍剤(T-593)の開発研究.ラニチジンのN-2-(2-ヒドロキシ-2-フェニル)-エチル-N"-(メタンスルホニル)グアニジン類縁体の合成と抗潰瘍活性

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概要

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• A series of the aryl-substituted N'-2-(2-hydroxy-2-phenyl) ethyl derivatives of N"-methanesulfonyl-N-2-((5-dimethylaminomethyl or 5-methylaminomethyl)furfurylthio)ethylguanidine have been synthesized as potential antisecretory and mucosal protective antiulcer agents. The synthetic routes involves, at the last stage, the reaction of 2-hydroxy-2-phenylethylamines with N-2-(furfurylthio)-ethyl-N'-methanesulfonyl-S-methylisothiourea or its O-phenylisourea counterpart. The primary screening test to assess the inhibitory activity of the synthetic compounds on histamine-induced gastric acid secretion was carried out in anesthetized rats by the lumen-perfusion technique of Ghosh and Schild and also by the pylorus-ligated preparation method. The best profile of histamine H_2-antagonist activity was much better than that of the prototype ranitidine, and obtained with N'-(2-(2-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl))ethyl-N"-methanesulfonyl-N-2-(5-(methylaminomethyl)furfurylthio)ethylguanidine (12f), which was also characterized by enhancing the gastric mucosal blood flow in rabbits as observed by the thermoelectric method. This compound 12f, designated as T-593,significantly inhibited the formation of the indomethacin-induced gastric lesions in rats ; 3.5-fold more potent than ranitidine, but 4-fold less active than famotidine. On the other hand, T-593 and famotidine displayed comparable activities in healing the acetic acid-induced gastric ulcer with and without the dosing of indomethacin. Additional notable features of T-593,as determined in rats, are that its protective effect on the hemorrhagic shock-induced lesion under the prior dosing of histamine is ca. 10-and 2-fold greater than ranitidine and famotidine, respectively, and that a decrease in the gastric mucosal blood flow caused by a partial blood-withdrawal is more strongly recovered with T-593 than with famotidine. These experimental results suggest that the antiulcer efficacy of T-593 can be explained by its dual activities : antisecretion of gastric acid and, more importantly, protection of gastric mucous membrane.

• 公益社団法人日本薬学会の論文
• 1998-03-01

著者

• 柴田 久就

  富山化学工業株式会社綜合研究所

• 山本 芳子

  富山化学工業株式会社 綜合研究所

• 荒井 博敏

  富山化学工業株式会社 臨床開発部

• 橋場 和彦

  富山化学工業株式会社綜合研究所

• 小野田 誠

  富山化学工業株式会社綜合研究所

• 橋場 和彦

  富山化学工業(株)綜合研究所

• 荒井 博敏

  富山化学工業(株)綜合研究所

• 山本 芳子

  富山化学工業株式会社綜合研究所

• 草柳 賀一

  富山化学工業株式会社綜合研究所

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