疫学部門

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当部門は大学院学科目「生体機能制御学」を担当する教室で, 神経内分泌学を中心とした生理学的研究を行っている。生体の個体としての機能とその制御機構をホルモンを対象として研究を行う。I.成長ホルモンの分泌調節機構 1)成長ホルモンの分泌リズム下垂体ホルモン分泌における超日リズムの発現機構と意義については不明な点が多く, そのメカニズムの中枢については解明されていない。この超日リズムの発現機構を解明することを目的として成長ホルモンについて研究を行ってきた。成長ホルモンの分泌リズムの形成に中心的役割を担っているソマトスタチンの分泌あるいはソマトスタチン細胞の活動に周期性を与えるメカニズムとして, アンドロゲンによる視床下部機能修飾作用が重要であり, このアンドロゲン感受性機構の解明に取り組んできた。アンドロゲンの脳内微量投与実験などによって, アンドロゲンが作用して成長ホルモン分泌パターンを雄化する作用点は視索前野にあることが判明した。視索前野アンドロゲン感受性細胞と向下垂体性ソマトスタチンの関連を検討中である。2)成長ホルモンのオートフィードバック機構と成長ホルモン受容体を介する細胞内シグナル伝達に関する研究成長ホルモンが視床下部に作用して自己の分泌を制御する自己分泌調節機構(autofeedback)がある。成長ホルモンの視床下部に対する作用は, 肝臓を始めとする末梢組織に対するものと異なり, 神経修飾作用によって視床下部の状態を変える可能性が考えられる。現在, 成長ホルモンの視床下部作用について, 細胞内シグナル伝達機構を検討中である。リズム形成とフィードバック系が下垂体ホルモン分泌の中軸であり, この機構を解明し, かつこの機構を解明し, この機構に影響する因子を明らかにしてゆく。成長ホルモン受容体はサイトカイン受容体ファミリーに属し, 培養細胞や肝臓を使った実験からJAK2-STAT系を駆動してシグナルを伝達することが解っている。成長ホルモンは視床下部細胞では, 主としてSTAT5bを活性化し, 細胞内のネガティブフィードバックシステムとして主としてSOCS3を発現誘導することがわかった。これらのシグナリングシステムは性ステロイドによる修飾を受ける。さらに, 成長ホルモンのシグナル伝達を明らかにしていくことを目的に, PCR-Select cDNA Subtraction法によって, 成長ホルモンによって誘導される遺伝子のcDNAのクローニングを試みている。II.Corticotropin-releasing factor (CRF)の中枢作用 1)視床下部CRF 1型受容体(CRFR-1)発現調節機構生体にストレスが加わると, その情報は種々の神経経路を介して視床下部に伝えられ, 視床下部におけるCRFの合成と分泌が促進され視床下部-下垂体-副腎系が賦活化される。これはストレスに対する最も重要な生体反応の一つである。CRFの主要産生部位の視床下部室傍核にはCRFR-1が存在し, ストレスによりその発現が増加することから, CRFの室傍核における作用には受容体レベルでの調節も考慮する必要がある。視床下部でのCRFR-1発現の調節機構は未だ明らかではない。視床下部のCRFR-1発現がどのように調節されているのかを明らかにすることを目的に, 視床下部神経細胞培養系や視床下部のスライス標本を用いて検討してきた。視床下部神経細胞培養系を用いた実験から, CRF自身またはforskolinが直接視床下部神経細胞のCRF-R1遺伝子および蛋白の発現を促進すること, またノルアドレナリン, アセチルコリン等の神経伝達物質もCRFR-1発現を促進することを明かとしており, ストレスによるCRFR-1の発現増加におけるこれらの物質の関与が示唆される。現在それらの作用機序や相互作用, CRFR-1蛋白の細胞内動態につき検討している。視床下部のスライス標本を作成し, 視床下部の神経構築がある程度保持されたin vitroの系において, 視床下部室傍核のCRFR-1蛋白発現へのCRFの直接効果を検討した。室傍核の大細胞核群に発現するCRFR-1は, CRFの添加後速やかにinternalizationされるが, 比較的長時間(1時間)CRFに暴露するとCRFR-1の膜上での発現が増加する可能性-homologous receptor up-regulation-が示唆された。2)CRFの脳損傷における役割視床下部ホルモンであるCRFは虚血後の神経損傷を修飾する。脳損傷におけるCRFの役割を検討した。ラットの大脳皮質に脳損傷を加え, CRFやCRFR-1の動態を観察した結果から, CRFは脳組織の損傷時に, 神経終末やミクログリアから分泌され, CRFR-1を発現する反応性アストロサイトに作用し, その増殖や集積(遊走)に促進的に働くことを明らかとした。III.甲状腺乳頭癌の原因遺伝子甲状腺乳頭癌では一部の症例で神経系の細胞の分化と維持に重要な働きをしている遺伝子c-retおよびtrkAのチロシンキナーゼをコードする領域の5'側に他の遺伝子が融合していることが報告されているが, 癌化の全体像については未だ明らかではない。甲状腺乳頭癌で我々が同定した新規遺伝子ELKSの5'末端側が, c-retの3'側部分と結合した融合遺伝子が存在することを証明した。その後, ELKSはalternative splicingによって少なくとも5種類のmRNA(α-ε)を発現することを示した。これらのmRNAの発現を様々な組織で調べた結果, ELKSは組織特異的に異なるmRNAを発現していることが明らかになった。ELKSの機能と意義について検討中である。
2002-03-25

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