大腸癌の発癌機構と遺伝子治療

概要

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大腸癌の癌化には大きく2つの機構が考えられている。一つは染色体の不安定を伴い幾つかの癌抑制遺伝子の変異(LOH)を伴う経路であり、他の一つはDNA複製に伴うミスマッチ修復不全が原因となる経路である。<BR>われわれは後者の経路について検討を行い、遺伝子不安定性を示す癌だけに、細胞周期の重要な転写活性因子E2F-4遺伝子の高率な突然変異が見いだされること、そしてこの変異には、MSH3の突然変異を高率に伴うことを明らかにした。現在、種々の変異型E2F-4の転写活性について検討中である。<BR>次にLOH経路で発癌したものに対しては癌抑制遺伝子p53に注目して遺伝子治療を考えている。すでにヒト正常型p53遺伝子を非増殖性アデノウイルスベクター(Adp53)に組み込み、非小細胞肺癌を対象とした臨床試験を計画しているが、さらに、大腸癌への応用の可能性を検討している。<BR>ヒト大腸癌細胞DLD-1(p53変異株)、LoVo(p53正常株)、SW620(p53変異株)にAdp53を感染させると、いずれの細胞株においても著しいアポトーシスの誘導が観察された。アポトーシスにはNF-κBが抑制的に作用していることが知られているが、アスピリン(ASA)はNF-κBの活性化を阻害する。suboptimal doseのAdp53を感染させたDLD-1細胞を3mMのASAで処理すると、アポトーシスの誘導が促進され、明らかな併用効果が確認された。ヒト大腸癌細胞WiDr(p53変異株)では、Adp53感染のみではアポトーシスは生じないが、Adp53感染後にシスプラチンに暴露することで、アポトーシスが誘導された。WiDr細胞をヌードマウスの皮下に移植し、同部位にAdp53を局所投与すると同時にCDDPを腹腔内に投与したところ、併用効果が認められた。さらに、Adp53を感染させたSW620細胞をチャンバーに封入しヌードマウスの背部皮下に移植したところ、血管新生の抑制が観察された。<BR>p53遺伝子導入はアポトーシス誘導作用血管新生阻害による抗腫瘍活性を有し、さらに抗癌剤やASAにより効果の増強が期待され、大腸癌の新しい治療戦略として、臨床応用も可能と考える。

大腸癌の発癌機構と遺伝子治療

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