脳内GABA受容体の神経化学的・薬理学的研究
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概要
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GABA<SUB>A</SUB> receptors of the mammalian central nervous system are ligand-gated Cl<SUP>-</SUP> ion channels and the sites of action of many pharmacologically important drugs. GABA<SUB>A</SUB> receptors were characterized using a potent antagonist, [<SUP>3</SUP>H] SR 95531, and agonists such as [<SUP>3</SUP>H] GABA and [<SUP>3</SUP>H] muscimol. Pretreatment of brain membranes with Triton X-100 or phospholipase A<SUB>2</SUB> increased [<SUP>3</SUP>H] GABA and [<SUP>3</SUP>H] muscimol binding in the frontal cortex and cerebellum, whereas these treatments significantly decreased [<SUP>3</SUP>H] SR 95531 binding. The treatment of rats subacutely with a subconvulsive dose of bicuculline (2 mg/kg, i.p., daily for 10 days) significantly increased the apparent affinity for [<SUP>3</SUP>H]muscimol in the frontal cortex, cerebellum, striatum and substantia nigra. On the other hand, the apparent affinity for [<SUP>3</SUP>H] SR 95531 binding was significantly decreased in these regions. These results suggest that subacute bicuculline treatment in vivo and treatment in vitro of brain membranes with Triton X-100 or phospholipase A<SUB>2</SUB> bring about a conformational change in the GABA<SUB>A</SUB>-receptor molecule, thus resulting in access increase of the GABA agonist and access decrease of the antagonist to GABA<SUB>A</SUB> receptors. In the cerebellum, the B<SUB>max</SUB> values of [<SUP>3</SUP>H] muscimol and [<SUP>3</SUP>H] SR 95531 binding and V<SUB>max</SUB> value of muscimol-stimulated <SUP>36</SUP>Cl<SUP>-</SUP> uptake were significantly increased following subacute bicuculline treatment with no change in the frontal cortex, with this process involving increased de novo synthesis of GABA<SUB>A</SUB> receptors.
著者
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