新しい遮断薬を用いたエンドセリンの血管収縮に関与するCa2+流入チャンネルの検討

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エンドセリン-1(ET-1)は強力な血管収縮性のペプチドであり，その作用は細胞内遊離Ca2+濃度([Ca2+]i)の増加を介するが，これは細胞外からのCa2+流入に依存する。我々は，血管平滑筋において，Ca2+流入経路として，電位依存性Ca2+チャンネル(VOCC)の他に，3種類の電位非依存性Ca2+チャンネル―非選択的陽イオンチャンネルタイプ-1(NSCC-1)，タイプ−2(NSCC-2)およびストア作動性Ca2+チャンネル(SOCC)―が活性化されること，さらに新しいCa2+チャンネル遮断薬(SK&F 96365およびLOE 908)を導入し，これらのチャンネルを薬理学的に区別できることを示した。本研究では，ET-1による血管収縮におけるこれらのチャンネルの生理学的意義を明らかにするため，ET-1によるラット胸部大動脈平滑筋の収縮および[Ca2+]iの増加に対するSK&F 96365およびLOE 908の影響を検討した。ET-1による血管収縮および[Ca2+]iの増加は，細胞外液のCa2+を除去するとほぼ消失したが，電位依存性Ca2+チャンネルの阻害薬であるニフェジピンでは全く影響を受けなかった。低濃度(≤0.1 nM)ET-1による収縮および[Ca2+]iの増加はSK&F 96365またはLOE 908の単独投与によりほぼ完全に抑制された。一方,高濃度(≥1 nM)ET-1の場合は，LOE 908またはSK&F 96365の単独投与により約30−40%および約10%まで抑制された。LOE 908およびSK&F 96365を同時に投与すると収縮および[Ca2+]iの増加はほぼ完全に消失した。また，ラット胸部大動脈および単離平滑筋細胞を小胞体のCa2+ポンプの阻害剤であるthapsigarginにより前処理した後にCa2+を添加すると収縮および[Ca2+]iの増加が誘発された。この収縮および[Ca2+]iの増加はSK&F 96365により完全に抑制されたが，ニフェジピンまたはLOE 908では影響を受けなかった。以上の結果より，ET-1によるラット胸部大動脈の収縮は，3種類の電位非依存性Ca2+チャンネルを介したCa2+流入によることが明らかとなった。すなわち，低濃度のET-1刺激による血管収縮にはNSCC-2のみが関与するが，高濃度のET-1刺激による血管収縮にはNSCC-1，NSCC-2およびSOCCが関与することを示した。
社団法人日本薬理学会の論文

新しい遮断薬を用いたエンドセリンの血管収縮に関与するCa<SUP>2+</SUP>流入チャンネルの検討

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