蛋白リン酸化阻害剤エリルの抗血管攣縮作用

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収縮刺激を受けた血管平滑筋において、細胞内カルシウム濃度、ミオシン軽鎖(MLC)リン酸化レベルと血管収縮力とは常に一致しているとは限らない。更に、血管攣縮を伴う病態血管では収縮刺激に強く反応し、MLCリン酸化も亢進し、時として持続したリン酸化が見られる。このMLCの2重リン酸化(Thr18/Ser19)を含むMLCリン酸化反応の亢進は、リン酸化反応の亢進ばかりではなく、脱リン酸化反応の抑制による可能性もでてきた。ミオシン・フォスファターゼ(PP1-M)の調節因子、MBS130KはRho-kinase依存的にリン酸化され、その活性を抑制する。今回、Rho-kinaseリン酸化サイト、Thr654のリン酸化部位認識抗体を作成し、病態血管の攣縮におけるMBS130K・リン酸化、MLCリン酸化、及び収縮との関係を検討した。更に、この実験系を用いて、抗血管攣縮作用を有するエリル(ファスジル、HA1077)の分子作用機序を検討した。家兎総頸動脈をPGF2αで刺激するとMLC 2重リン酸化を伴う収縮が見られるが、同時にMBS130Kのリン酸化も観察された。Rho-kinaseを抑制するエリルとその活性代謝物は、この130Kのリン酸化を抑制し、MLCのリン酸化も抑制した。一方、内膜損傷・肥厚血管では130Kのリン酸化は亢進し、MLCリン酸化と良く相関した。これらの事と現在までに得られた成績をふまえて、エリルの抗攣縮作用の分子機序について検討したい。
社団法人日本薬理学会の論文

蛋白リン酸化阻害剤エリルの抗血管攣縮作用

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