条件付け場所嗜好性試験による薬物報酬効果の評価：基礎と応用

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薬物依存症の治療法の確立および治療薬の開発のために，依存性薬物による精神依存形成機構の解明が必要である．このためには，精神依存動物モデルを確実に，かつ安定して獲得する方法論を確立することが必須となる．条件付け場所嗜好性試験（Conditioned place preference，CPP法）は，薬物の精神依存形成能を報酬効果から予測する方法として注目されている．CPP法はパブロフ型条件付けの原理に基づいており，動物に薬物を投与した時，その薬物が引き起こす感覚効果（中枢神経作用）と装置の環境刺激（視覚，触覚，嗅覚刺激など）を結びつける方法として開発された．CPP法は薬物の報酬効果を簡便な装置を利用することで，短期間で評価できることが最大の特徴である．また，短期間での評価が可能であることから，薬物の脳内微量注入による条件付けにより，精神依存形成における責任脳部位の同定が可能になった．一方，揮発性有機溶剤は“吸入”により乱用されることから，依存形成メカニズム解明のためには，薬物吸入により精神依存性を評価する装置の開発が必須であった．そこで，薬物吸入による揮発性有機溶剤用CPP装置の開発を試みた．その結果，トルエン吸入により報酬効果の発現が確認された．このCPP装置は簡便な操作で，一定量の揮発性有機化合物を動物に吸入させることができ，トルエン以外の揮発性有機化合物の報酬効果の評価にも応用できると考えられる．CPP法は装置を工夫することで薬物吸入による依存モデルの作製も可能であり，さまざまな薬物の精神依存形成能の一次的評価方法として非常に有用である．また，操作が簡便であり，評価に要する時間も短期間であることから，薬物の精神依存形成機構の解明に大きく貢献する評価法の一つである．　現在，わが国は第三次覚せい剤乱用期にあり，薬物乱用が大きな社会問題となっている．特に，覚せい剤，コカインおよび大麻などの違法性薬物の入手の可能性がこれまでになく高まり，薬物乱用の若年層への拡大が表面化している．また，こうした薬物の慢性的な使用により，精神疾患を発症することが知られている．医療施設における薬物関連精神疾患に関する調査から，その発病に至る薬物として覚せい剤が50％，有機溶剤は30％を占め主要な原因薬物になっているのが現状である（1,2）．こうした薬物関連精神疾患，薬物依存症の治療法の確立およびその治療薬の開発のために，依存性薬物による精神依存形成機構の解明が必要である．　さらに，法的規制を受けていない化学物質である通称“脱法ドラッグ”の乱用は若年層を中心に浸透しているのが現状である．こうした化学物質は，強力な精神依存形成能を有する危険性や未知の毒性などが発現する危険性を有する．事実，幾つかの化学物質は乱用され重大な社会問題となっている．したがって，化学物質の薬物依存性を，迅速に評価できる動物実験の必要性が高まっている．　こうした背景から，薬物の依存形成能を迅速に評価し，さらに精神依存動物モデルを確実かつ安定して獲得する方法論を確立することが重要である．国内および海外の研究施設において，条件付け場所嗜好性試験（Conditioned place preference，CPP法）は，薬物の精神依存形成能を報酬効果から予測する方法として注目されている（3,4）．海外では1980年代に，ラットを使用した研究からCPP法が確立されてきた（3,4）．国内では1990年代に世界に先駆けて，鈴木らにより遺伝子改変マウスの利用を視野に入れたマウスを使用したCPP法が確立された（5）．その後，マウスを利用したCPP法に関する研究報告が飛躍的に増えている．CPP法に関する詳細な実験技術に関しては，既に鈴木らのグループにより紹介されている（5,6）．本総説では，こうした報告を踏まえCPP法の基礎として，実際の実験方法と実験を実施する際の留意点に関して総括した．また，CPP法は薬物の報酬効果を，短期間で評価できることが最大の特徴および有用性である．すなわち，動物の維持が短期間で済むため「薬物の脳内微量注入による条件付け」の実施が可能になった．そこで，こうした技術とCPP法を利用した薬物の報酬効果発現の解析を通じ，明確になりつつある薬物精神依存形成における責任脳部位に関する代表的な知見をまとめてみた．さらに，CPP法の応用例として，当研究部で確立に成功した揮発性有機溶剤であるトルエン吸入による報酬効果評価の実例を紹介する．

条件付け場所嗜好性試験による薬物報酬効果の評価：基礎と応用

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