動物PETによるアルツハイマー病治療薬の評価の可能性

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アルツハイマー病（AD）に伴う痴呆症状の改善および進行遅延を期待して，様々な「抗痴呆薬」による薬物治療が試みられている．AD患者の脳では情報伝達機能を司る多くの神経伝達物質のうち，特にアセチルコリン（ACh）作動性神経が変性·脱落して，ACh合成酵素（Choline acetyltransferase: ChAT）の活性が著しく低下しており，このACh神経伝達の低下がADの痴呆症状に深く関与している事が示唆されてきた．その対処療法として「ACh補充療法」が1980年代から検討され始め，その中で最も注目されたのがACh分解酵素アセチルコリンエステラーゼ（AChE）の阻害薬である．古典的なAChE阻害薬であるフィゾスチグミンは，スコポラミン等のACh受容体アンタゴニストで低下した学習·記憶能力を改善することから，抗痴呆薬の候補化合物として期待されたが，その低い脳移行性と短い作用時間から医薬品にはならなかった．その欠点を克服して抗痴呆薬として最初に承認されたAChE阻害薬はタクリンであった．しかし，タクリンは肝機能障害を高頻度に引き起こし，長期連投が前提となる抗痴呆薬としては不向きである．その後，数々のAChE阻害薬の治験が試みられた結果，現在国内で臨床使用可能な治療薬としてドネペジルが登場した．この総説では，覚醒サルを対象にしてドネペジルを始めとするAChE阻害薬の薬理効果を，PETを用いて［15O]H2Oを用いた体性感覚刺激に対する脳血管の反応性，［11C]MP4Aを用いたAChE活性，［11C］(+)3-PPBを用いたムスカリン性受容体結合を計測すると共に，マイクロダイアリシスを用いたAChの濃度，さらには行動評価まで総合的に評価した結果を例示して，PETの医薬品開発における可能性を検証する．
2004-09-01

動物PETによるアルツハイマー病治療薬の評価の可能性

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