構造関連蛋白質による放射線誘発核内フォーカス形成を介した組換え修復の制御機構

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染色体DNAは,様々な要因により損傷が誘導される危険に日常さらされている.このため,細胞は,損傷を受けた染色体DNAを適切に修復するか,あるいは細胞死により個体から排除することで遺伝情報の恒常性を維持するシステムを持つ. 放射線被ばくによるゲノム損傷の中でもDNA二本鎖切断(DSBs)は最も重篤であり,細胞死や遺伝情報の改変に繋がる.ヒト細胞に誘導されたDSBsは,主に非相同末端融合と組換え修復により修復される1).末端融合は,Ku70/80,DNA-PK,XRCC4,LigaseIVなどの働きによりDSBsのDNA断端を融合する仕組みである<Wa>2).一方,相同組換え修復は,主に<Oh>S期やG<Wa>2期の細胞で行われるDSBsの修復であり,MRE11,NBS150,RCA1,BRCA2,RAD51,RAD52,RA54などが協調して損傷ゲノムと相同的な部位を鋳型として用いる正確な修復システムである3).興味深い事に,相同組換え修復に関与する多くの蛋白質がゲノム損傷部位に集積し放射線誘発核内フォーカスと呼ばれる核内高次構造体を形成することが知られている4). 近年のバイオイメージング技術の進歩により,ゲノム修復をはじめDNA代謝に係る機能的蛋白質が核内で高次構造体を構築すること,DNA代謝に応じてその構造が動的に変化することが明らかにされてきた5).さらに,様々な蛋白質の翻訳後修飾が核内高次構造体の形成や局在の制御に深く関わっていることが明らかになっている.蛋白質を集積させ高次構造体を形成させるためには,まず「足場」が必要である.ゲノム損傷部位の周辺ではヒストン<Oh>H<Wa>2<Oh>AXのリン酸化が修復タンパク質を効率的に集めるための第一の三次元的な「足場」となっていると考えられている<Wa>6).しかし,その放射線誘発核内フォーカス形成の分子機構は未だ不明な点が多い. 今回,我々は,組換え修復に係る<Oh>RAD<Wa>51が形成する放射線誘発核内ドメイン<Oh>RAD<Wa>51フォーカスの構築に核マトリクスの構造構築に係るとされる蛋白質が関与している可能性を見いだした.
2012-09-25

構造関連蛋白質による放射線誘発核内フォーカス形成を介した組換え修復の制御機構

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