Brombenzolノ家兎生體内解毒機轉ニ關スル實驗的研究特ニMerkaptur酸合成ト肝臟酸化,還元Glutathionトノ關係ニ就テ

概要

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Seit Baumann und Preusse sowie Jaffe ist allgemein bekannt, dass beim Saugetiere der Entgiftungsvorgang bei verabreichtem Halogenbenzol, besonders Brombenzol darin besteht, dass p-Bromphenylmerkaptursaure und die p-Bromphenylschwefelsaure synthetisiert und im Harn ausgeschieden werden. Was die Herkunft des Cysteins, d.h. der Baukomponente der Merkaptursaure anbetrifft, wurden bereits zahlreiche Versuche ausgefuhrt, deren Resultate aber noch weit auseinandergehen. Im hiesigen Institut hatten Fujii und Takahisa beobachtet, dass bei Kaninchen, Maus und Ratte das reduzierte Glutathion in den Organen, besonders in der Leber, nach der oralen oder subkutanen Verabreichung von Brombenzol stark abnahm. Sie hatten angenommen, dass diese Abnahme auf dem fur die Synthese der Merkaptursaure benotigten Verbrauch des reduzierten Glutathions beruht. Weiter war nach Takahisa die Abnahme des reduzierten Glutathions bei einem Kaninchen, dem man 3 Tage lang taglich einmal Brombenzol verabgereicht hatte, starker als bei einem solchen mit einmaliger Verabreichung, wahrend das Glutathion in der Leber, Niere und Lunge des Kaninchens, dem man das Brombenzol 7 Tage hindurch taglich einmal einverleibt hatte, nicht mehr ab-, sondern eher ein wenig zunahm. Leider musste ich bei diesem Versuche meiner Vorganger zwei grosse Mangel konstatieren. Erstens namlich hatten sie bei ihrem Versuche keine Bestimmung oder Isolierung der Merkaptursaure aus dem Harn vorgenommen und zweitens war die von ihnen benutzte Bestimmungsmethode des Organglutathions noch mangelhaft. Um in bezug auf die Beziehung des Glutathions zur Merkaptursauresynthese sowie die Herkunft des Cysteins einen weiteren Beitrag zu liefern, untersuchte ich beim Kaninchen nach der Verabreichung von Brombenzol die Veranderung des gesamten, des oxydierten sowie reduzierten Glutathions, die gebildete Merkaptursauremenge und die Sulfatmenge im Harn. Dabei verwandte ich zur Bestimmung des gesamten, des oxydierten sowie reduzierten Glutathions in Leber und Lunge die von mir modifizierte Methode nach Quensel und Wachholder, zu der der Merkaptursaure die jodometrische Methode nach Stekol und zur Feststellung des gesamten, anorganischen Sulfate sowie Aethersulfates die Mikromethode nach Sudo. Die erhaltenen Resultate waren wie folgt: 1) Bei den normalen 10 Kaninchen betrug das Gesamtglutathion in der Leber durchschnittlich 360,4mg%, das reduzierte Glutathion 330,4mg% und das oxydierte 30,0mg%. In der Lunge waren die entsprechenden Zahlen 143,9mg%, 113,2mg% und 30,7mg%. Die Tiere hatten in dem wahrend 24 Stunden gesammelten Harn durchschnittlich an Gesamtsulfat 320mg, an anorganischem Sulfat 265mg und an Aethersulfat 55mg ausgeschieden. 2) Bei den Kaninchen, denen 0,5g Brombenzol pro Kilo K.G. per os einverleibt worden war, nahm das anorganische Sulfat im Harn ab, das Aethersulfat dagegen zu. Wahrend 24 Stunden nach der Einverleibung von Brombenzol schieden die Tiere durchschnittlich 327,8mg p-Bromphenylmerkaptursaure im Harn aus, welcher Wert 14,8% des einverleibten Brombenzols entspricht. Davon wurden 23 Prozent innerhalb 5 oder 6 Stunden nach der Einverleibung, 67 Prozent danach bis zur 15 Stunde und 13 Prozent wahrend der letzten 9 Stunden im Harn ausgeschieden. Die Abnahme des gesamten und des reduzierten Glutathions in den Organen, besonders Leber verhielt sich zeitlich mit der ausgeschiedenen Merkaptursauremenge parallel, und zwar war die Abnahme in den mittleren 9 oder 10 Stunden, in denen die meiste Merkaptursaure ausgeschieden wurde, am starksten, dann in den anfanglichen 5 oder 6 Stunden mittel stark und in den letzten 9 Stunden am schwachsten. Dementgegen vermehrte sich das oxydierte Glutathion, welche Zunahme aber hinsichtlich der absoluten Menge viel geringer, als die Abnahme an reduziertem Glutathion war. 3) Die ebengenannte Veranderung war bei der Einverleibung von 1,5g Brombenzol pro Kilo K.G. starker als bei der von 0,5g. Die wahrend 24 Stunden im Harn ausgeschiedene Aetherschwefelsaure-sowie Merkaptursauremenge war ebenfalls bei der Einverleibung einer grossen Brombenzolmenge grosser als bei der einer kleinen. Die ausgeschiedene Merkaptursauremenge entsprach 7,2% des einverleibten Giftes, welcher Wert etwa die Halfte des bei Einverleibung der kleinen Brombenzolmenge gewonnenen Wertes ausmachte. 4) Die 4 Kaninchen, denen je 0,5g Brombenzol pro Kilo K.G. 3 Tage hindurch taglich einmal per os einverleibt worden war, schieden durchschnittlich 465mg Aetherschwefelsaure und 976,6mg Merkaptursaure im Harn aus, welch letztere Menge 15,4% des einverleibten Brombenzols entsprach. 24 Stunden nach der letzten Einverleibung war die Abnahme des gesamten und reduzierten Glutathions in der Leber starker als bei einmaliger Einverleibung. Dementgegen nahm das oxydierte Glutathion zu. 5) Bei den 4 Kaninchen, denen je 0,5g Brombenzol pro Kilo K.G. 7 Tage lang taglich einmal per os einverleibt worden war, wurden 1048mg Aetherschwefelsaure und 2678,1mg Merkaptursaure insgesamt im Harn ausgeschieden. Der letztere Wert entspricht 17,8% des einverleibten Brombenzols, welcher Wert grosser als bei der einmaligen Einverleibung war. 24 Stunden nach der letzten Einverleibung nahm das gesamte sowie das reduzierte Glutathion in Leber und Lunge durchschnittlich zu. Bei dem einzelnen Tiere aber war es teils vermindert, teils vermehrt und unbestimmt. 48 Stunden nach der letzten Einverleibung zeigte das gesamte und reduzierte Glutathion in Leber und Lunge nicht nur durchschnittlich, sondern auch bei dem einzelnen Tiere immer eine Zunahme. Dementgegen nahm das oxydierte Glutathion ab. Diese Veranderung zeigte sich in der Leber besonders auffallend. 6) Das gesamte und reduzierte Glutathion in der Leber wiesen bei den 7 tagigen Hungerkaninchen, denen nur taglich 50ccm Wasser per os einverleibt worden war, eine massige Abnahme auf, das oxydierte dagegen eine Zunahme. In der Lunge nahmen alle diese Glutathiouswerte in massigem Grade ab (Kontrolle). Bei der anderen Gruppe von Hungerkaninchen wurde 0,5g Brombenzol pro Kilo K.G. 7 Tage lang taglich einmal mit 50ccm Wasser mittels Magensonde einverleibt. 24 Standen nach der letzten Einverleibung zeigte das gesamte sowie das reduzierte Glutathion in der Leber durchschnittlich, verglichen mit dem beim Kontrolltiere oder beim normalen Tiere, eine Zunahme. Bei dem einzelnen Tiere aber war es teils vermindert, teils vermehrt und unbestimmt. In der Lunge zeigte es ausnahmslos eine Zunahme. Die wahrend 24 Stunden nach der einzelnen Einverleibung von Brombenzol im Harn ausgeschiedene Menge an Aetherschwefelsaure und Merkaptursaure war immer fast gleich. Die gesamte Merkaptursauremenge betrug in den 7 Tagen durchschnittlich 2666,9mg, was 17,8% des gesamten einverleibten Brombenzols ausmacht. Hieraus konnte ich entnehmen, dass die durch die Verabreichung von Brombenzol bewirkte Veranderung der Glutathionswerte in der Leber und der Lunge sowie die Menge an ausgeschiedener Merkaptursaure von der Futterung oder dem Hunger unabhangig waren. 7) Bei den Kaninchen, denen 1g l-Cystin mit Wasser per os einverleibt worden war, zeigten das gesamte und das reduzierte Glutathion in der Leber 24 Stunden nach der Einverleibung eine geringe Zunahme, das oxydierte dagegen eine starke Abnahme. In der Lunge nahmen das gesamte und das reduzierte Glutathion stark, das oxydierte nur ein wenig zu. Bei diesen Tieren zeigte das ausgeschiedene gesamte Sulfat eine starke Zunahme, welche hauptsuhlich auf einer starken Zunahme des anorganischen Sulfats beruhte, wahrend das Aethersulfat eher zur Verminderung neigte. Bei den Kaninchen, denen Brombenzol gleichzeitig mit l-Cystin einverleibt worden war, zeigte der Glutathionsgehalt in Leber und Lunge, mit Ausnahme des oxydierten Glutathions der Leber, verglichen mit dem nur mit l-Cystin behandelten Tiere, eine geringe Abnahme; das anorganische Sulfat liess ebenfalls eine Abnahme erkennen, wahrend das Aethersulfat zunahm. Die ausgeschiedene Merkaptursauremenge war fast dieselbe, wie bei dem nur Brombenzol verabreichten Kaninchen. 8) Der Glutathionsgehalt in Leber und Lunge zteigte 24 Stunden nach der peroralen Verabreichung von 1g Cystein keine besondere Veranderung. Dabei vermehrte sich das gesamte Sulfat im Harn in 24 Stunden, welche Zunahme hauptsachlich auf der Zunahme des anorganischen Sulfats beruhte; das Aethersulfat blieb fast unverandert. Bei den Kaninchen, denen Brombenzol gleichzeitig mit Cystein per os einverleibt worden war, zeigte das reduzierte Glutathion in der Leber, verglichen mit dem bei den nur Cystein verabreichten Tieren, eine Abnahme, das oxydierte dagegen eine Zunahme. In der Lunge blieben dabei die Glutathione,unverandert. Das anorganische Sulfat nahm in diesem Falle ab, das Aethersulfat dagegen zu. Die ausgeschiedene Merkaptursauremenge wurde durch die gleichzeitige Verabreichung von Cystein nicht beeinflusst. Das Kaninchen zeigte nach der gleichzeitigen Verabreichung von 300mg reduziertem Glutathion und Brombenzol keine besondere Vermehrung der im Harn ausgeschiedenen Merkaptursaure. 9) Beim Kaninchen, dessen Leber durch die Einverleibung einer grossen Menge Chloroform geschadigt worden war, zeigte der Glutathionsgehalt der verschiedenen Arten in der Leber eine auffallende Abnahme, wahrend er in der Lunge dazu neigte sich zu vermehren. Bei diesem Tiere nahmen das gesamte und das reduzierte Glutathion in der Leber nach der Einverleibung des Brombenzols weiter ab, wahrend das oxydierte zunahm. In der Lunge blieb der Gehalt dieser Glutathione unverandert. Das gesamte und das anorganische Sulfat im Harn verminderten sieh bei der Chloroformvergiftung auffallend, wahrend das Aethersulfat zunahm. Nach der Einverleibung von Brombenzol bei den mit Chloroform vergifteten Tiere nahm das anorganische Sulfat weiter ab und das Aethersulfat stark zu. Die im Harn ausgeschiedene Merkaptursaure verminderte sich stark; ihre Menge machte nur ein Drittel der beim normalen Kaninchen aus.
京都府立医科大学の論文

著者

山本一也
京都府立醫科大學

Brombenzolノ家兎生體内解毒機轉ニ關スル實驗的研究特ニMerkaptur酸合成ト肝臟酸化,還元Glutathionトノ關係ニ就テ

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