血管壁脂肪酸代謝の研究 : その血管病変形成に果す役割

概要

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血管壁の脂肪酸代謝が血管病変形成に果す役割をラットとラビットを使用して検討した。粥状硬化症及び血管壊死のモデル血管としてそれぞれ大動脈及び脳微小血管を使用した。ラット正常大動脈とpalmitic acidあるいはarachidonic acidあるいはcosapentaenoic acidをインキュベートすると利用された脂肪酸のうち84%〜96%がエステル化反応に利用され,3%〜16%のみが酸化反応に利用された。エステル化反応のうち54%〜67%がリン脂質に利用され,cholesterol sterへの利用は2.3〜8.1%であった。ラットとラビットの大動脈には遊離脂肪酸とcholesterolからcholesterol ester合成に必要なacyl-CoA synthetase, acyl-CoA: cholesterol acyltransferase (ACAT)活性が存在した。両酵素は中性領域に至適pHを持ち,主としてmicrosome分画に高い活性を示した。正常ラット及びラビット大動脈のACAT活性はacyl-CoA synthetaseに比べ約千分の一程度の活性しかなかった。Acyl-CoA synthetaseは炭素数16〜20の種々の飽和度を持つ脂肪酸に幅広い基質特異性を示した。Acyl-CoA synthetaseはATP,Mg^<2+>,CoASHを補酵素としてそのKm値はそれぞれ3.45mM,4mM,31μMであった。In vitroでacyl-CoA synthetaseは多くの二価イオン,血清因子,リン脂質の影響を受けた。外因性cholesterolは影響しなかった。高cholesterol食投与,ネフローゼ症候群,甲状腺機能低下症を組み合わせて種々の程度の高cholesterol血症を作成した動物の大動脈ではacyl-CoA synthetase,ACAT活性が上昇しcholesterol ester合成が亢進していることが示された。この上昇は血清cholesterol値及びその持続期間と相関した。血清中性脂肪・遊離脂肪酸とは相関しなかった。動脈硬化大動脈でも両酵素活性が上昇し,特にラビット硬化巣ではACAT活性が対照の35倍に達っした。加齢ラットでは血清総cholesterol・LDL cholesterol値が軽度に増加し,大動脈壁の両酵素活性も上昇した。高血圧ラットではこれらの酵素活性は変動しなかった。以上より高cholesterol血症・加齢は大動脈でcholesterol ester合成を促進するが高血圧は影響しないことが結論された。脳微小血管は大動脈とは逆に脂肪酸の47%を酸化経路で利用し,脂肪酸酸化能が大動脈の27倍であり,好気的代謝の盛んな組織であることが推測された。Acyl-CoA synthetase・ACAT活性は大動脈よりやや高いが,作成し得たいかなる高cholesterol血症でも脳微小血管でこれらの酵素活性の上昇を誘導することが出来なかった。高cholesterol血症によって大動脈に著明な粥状硬化巣を持つラビットの脳微小血管には顕微鏡的な硬化巣もみられず酵素活性の挙動とよく一致した。一方高血圧ラットでは高血圧の持続・伸展と共に脳微小血管の脂肪酸酸化能が低下した。この低下は大動脈・心筋にみられず脳微小血管に特異であった。壊死の本質がエネルギー産生の障害による膜機能の低下とすれば脳微小血管の脂肪酸酸化能の低下と血管壊死の間には密接な関係のあることが推測された。しかし脂肪酸酸化の各ステップ(acyl-CoA synthetase活性,carnitine acyltransferase活性,ミトコンドリア内酸化能)は低下していなかった。しかしながらミトコンドリア膜結合諸酵素は高血圧ラットの脳微小血管で物理的・化学的刺激によって遊離し易く,高血圧は脳微小血管ミトコンドリア膜を脆弱化することが推測された。このことより高血圧ラットの脳微小血管脂肪酸酸化能の低下はミトコンドリア膜上でのacyl-CoA synthetase, carnitine acyltransferaseの局在異常によることが推測された。以上より大動脈と脳微小血管は脂肪酸代謝に本質的な相違があり,病態(高cholesterol血症・高血圧など)に対して対照的な反応を示すことが帰結され,この血管壁の代謝の相違が異なった血管障害形成と強く関連していることが推測された。
1984-06-01

血管壁脂肪酸代謝の研究 : その血管病変形成に果す役割

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