リパーゼによるCa拮抗剤ジルチアゼムの光学活性中間体の工業的生産

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概要

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• An optically active(-)-(2R, 3S)-3-(4-methoxyphenyl)glycidic acid methyl ester[(-)-MPGM]is a key intermediate in the synthesis of diltiazem, which is used as a typical calcium channel blocker in more than 100 countries. This chiral compound is produced industrially in a hollow-fiber ultrafiltration membrane bioreactor using a mass-produced extracellular lipase. Serratia marcescens Sr41 8000 lipase hydrolyzing(+)-(2S, 3R)-MPGM enantioselectively was selected from among various microorganisms. For industrial production of the lipase, a mutant of S. marcescens is used.(-)-MPGM is effectively produced by this lipase in a Sepracor membrane bioreactor system, in which the lipase is immobilized on the spongy layer of the shell side of the membrane by physical adsorption. Asymmetric hydrolysis is carried out semi-continuously in the membrane bioreactor, in which a toluene solution containing(±)-MPGM is circulated in the shell loop and an aqueous solution containing sodium hydrogen sulfite in the lumen loop. Since the reaction and product separation occur simultaneously in this system, (-)-MPGM with an optical purity of 100% e.e. is easily obtained as crystals with a high yield through 7 repeated runs by concentrating the organic phase after each reaction. Stabilization and recovery of the lipase are also achieved. This(-)-MPGM production system was established on an industrial scale in 1993 using a series of 57m^2 membrane bioreactors containing the lipase. The development of this process has enabled the total number of steps required for the synthesis of diltiazem to be reduced to 5 from 9,and its production costs to be lowered by one-third. Recently, the lipA and lipBCD genes encoding the lipase and its secretion device were cloned from S. marcescens. The extracellular lipase activity of the recombinant strain of S. marcescens carrying the lipA and lipBCD genes has been found to be 25-fold greater than that of the wild type. We are now investigating large-scale lipase production using this recombinant strain.s

• 社団法人日本生物工学会の論文
• 1996-07-25

著者

• 土佐 哲也

  研究開発総括

• 柴谷 武爾

  田辺製薬・応用生化研

• 柴谷 武爾

  田辺製薬・医薬開発研究所

• 松前 裕明

  田辺製薬・開発研

• 松前 裕明

  田辺製薬株式会社医薬開発研究所

• 赤塚 浩之

  医薬拓新研究所

• 古井 正勝

  田辺製薬株式会社医薬開発研究所

• 柴谷 武爾

  田辺製薬株式会社医薬開発研究所

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